4939_glivec_21 (2)def.pdf

Glivec® (imatinib)bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) Prof.dr. G.J. Ossenkoppele
VU medisch centrum, Amsterdam
Prof.dr. J.J. Cornelissen
Erasmus MC - Daniël den Hoed, Rotterdam
1 Chronische myeloïde leukemie: klinische en moleculair- 2 Methoden voor monitoring en responsevaluatie 3 Behandelingsopties voor patiënten met chronische ISBN 10: 90-8523-103-5ISBN 13: 978-90-8523-103-5 4 De behandeling van chronische myeloïde leukemie met imatinib 2005 Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Redactionele bewerking: dr. M.W. Lobbezoo, Hilversum 5 Imatinibresistentie bij chronische myeloïde leukemie: Productie
6 Toekomstige behandeling van chronische myeloïde leukemie Van Zuiden Communications B.V.
Postbus 21222400 CC Alphen aan den Rijn Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt dankzij een educational grant van Novartis Pharma, Arnhem.
De inhoud van deze publicatie is met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, keuze en doseringen van medicijnen, etc. De auteurs, redacteur en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid voor (de juistheid van) dergelijke gegevens van de hand en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst vermeld in deze publicatie, noch staan zij garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gedane beweringen.
Chronische myeloïde leukemie: klinische en moleculair-biologische aspecten Chronische myeloïde leukemie (CML) is een klonale myeloproliferatieve ziekte die het gevolg is van een maligne transformatie van een multipotente voorlopercel.1-3 Een vrijwel universeel kenmerk van CML is een reciproke translocatie tussen de lange armen van chromosoom 9 en chromosoom 22 in de hematopoëtische stamcellen, waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph)-chromosoom ontstaat Etiologie
De etiologie van CML is nog niet volledig opgehelderd. Duidelijk is wel dat de
maligne transformatie waarbij het Bcr-Abl-oncogen ontstaat, leidt tot accumulatie van rijpe myeloïde cellen in het beenmerg en het perifere bloed, vooral van rijpe granulocyten en hun directe, onrijpe voorlopercellen. Het Bcr-Abl-eiwit bezit een krachtige tyrosinekinasefunctie die constitutief geactiveerd is (dat wil zeggen voortdurend ‘aanstaat’). Fosforylering van andere eiwitten door dit Bcr-Abl-tyro- sinekinase leidt tot veranderingen in de intracellulaire signaaltransductiecascades. Dat kan op zijn beurt weer leiden tot stimulering van de proliferatie en/of rem- ming van de apoptose van hematopoëtische cellen en daardoor tot accumulatie van cellen met de betreffende mutatie. In een latere fase van de ziekte kunnen aanvullende genmutaties een rol spelen, waardoor de dochtercellen het vermogen om te differentiëren volledig verliezen en er een snelle toename van het aantal Klinische presentatie en beloop
De mediane leeftijd waarop de ziekte wordt gediagnosticeerd ligt tussen de 55
en 60 jaar. In minder dan 10% van gevallen wordt de ziekte vastgesteld onder de 20 jaar. CML treedt vaker (1,4 tot 2,2 maal) op bij mannen dan bij vrouwen, terwijl het ziektebeloop bij beide geslachten vergelijkbaar is. Ongeveer de helft van de patiënten met CML heeft geen klachten op het moment van de diagnose; GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
bij hen wordt de diagnose bij toeval gesteld. Als er wel klachten zijn dan zijn een toenemend aantal afwijkingen in de laboratoriumbevindingen. De belangrijkste de belangrijkste symptomen vermoeidheid, gewichtsverlies, anorexie, nachtelijk hematologische kenmerken van de drie fasen zijn weergegeven in tabel 1.
transpireren en een vol gevoel in de bovenbuik. Dit laatste symptoom is het gevolg van splenomegalie die bij lichamelijk onderzoek bij meer dan 50% van Hematologische, cytogenetische en moleculaire karakteristieken van de verschillende fasen van CML1-3 Bij laboratoriumonderzoek wordt leukocytose gevonden met een verschuiving Parameter
CML-fase
naar onrijpe cellen in de myeloïde reeks, (milde) anemie en vaak eosinofilie Chronische fase Acceleratiefase
Blastencrisis
en basofilie. In 30-50% van de gevallen is sprake van trombocytose. Het been- merg vertoont myeloïde hyperplasie, waarbij de megakaryocyten vaak klein zijn (micro-megakaryocyten) (figuur 1).
Philadelphia-chromosoom-positiefVaak additionele chromosomale afwijkingen in acceleratiefase en blastencrisis Positief, meestal toenemend bij progressie van CML *Alleen de meest kenmerkende afwijkingen per CML-fase zijn in deze tabel weergegeven.
Chronische fase
De meeste CML-patiënten zijn in de chronische fase op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Klachten zijn aanvankelijk afwezig of aspecifiek en nemen toe naarmate de ziekte voortschrijdt. In deze fase zijn er minder dan 10-15% blasten in het perifere bloed en het beenmerg, terwijl het aantal witte bloedcellen (WBC) is verhoogd tot meer dan 20x109/l. De chronische fase van Bloedbeeld bij een patiënt met chronische myeloïde leukemie (B = uitvergroot) CML kan wel vijf tot zes jaar duren.
Acceleratiefase
Het klinische beloop van CML wordt gekenmerkt door drie opeenvolgende fasen: In de acceleratiefase kunnen de klachten toenemen en kunnen onverklaarde koorts, botpijn, splenomegalie en hepatomegalie optreden. Er zijn meer dan 10-15% (maar minder dan 30%) blasten in het perifere bloed of het beenmerg. Er zijn diverse classificaties in omloop voor de acceleratiefase van CML, met verschillende ondergrenzen voor het percentage blasten. In de verderop te Niet in alle gevallen worden deze drie fasen doorlopen; er zijn ook patiënten bespreken klinische onderzoeken met imatinib is steeds de minder gunstige (25-40%) bij wie de chronische fase direct overgaat in een blastencrisis zonder ondergrens van  15% blasten gebruikt als criterium voor de acceleratiefase. merkbare acceleratiefase daartussen. In uitzonderingsgevallen presenteert een De acceleratiefase duurt doorgaans zes tot negen maanden, maar is lang niet patiënt zich met een blastencrisis. De opeenvolgende fasen worden gekenmerkt bij alle patiënten duidelijk herkenbaar.
door een afnemende gevoeligheid voor therapie, een ernstiger klinisch beeld en GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
In de acceleratiefase treedt bij 20-40% van de patiënten klonale evolutie op waarbij additionele cytogenetische abnormaliteiten ontstaan.4 De bekendste Sokal- en Euro-score voor de prognose van patiënten met CML.1,5,6 hiervan zijn trisomie 8, een additioneel Ph-chromosoom en isochromosoom 17. Prognostische factor
Sokal-score5
Hasford-/Euro-score6
Blastencrisis
In de blastencrisis – die klinisch en morfologisch niet is te onderscheiden van een acute leukemie – neemt de intensiteit van de klachten toe en kunnen nieuwe klachten optreden, waaronder anemie, infectie, CNS-infiltratie, lymfadenopathie en bloedingen. In deze fase zijn er meer dan 30% blasten in het perifere bloed of het beenmerg. Ongeveer de helft van de patiënten in deze fase heeft een myeloïde blastencrisis, een kwart heeft een lymfoïde blastencrisis en nog eens een kwart een gemengde blastencrisis. Patiënten in een blastencrisis hebben historisch gezien een slechte prognose bij gebrek aan een effectieve behandeling; Maximale afstand tot ribbenboog; 2percentage in perifeer bloed.
de mediane overleving van patiënten in deze fase bedraagt drie tot 12 maanden. Opgemerkt dient te worden dat het klinisch beloop van CML sterk heterogeen Prognostische betekenis van de Sokal-score5 en de Euro-score.6 is, ook bij patiënten in dezelfde fase van de ziekte. Tal van klinische factoren en behandelingsgerelateerde variabelen zijn geïdentificeerd als prognostische Prognose
Sokal-score
Euro-score
factoren. Deze factoren zijn ingebouwd in scoringsschema’s om patiënten te classificeren in groepen met verschillende prognose. Eén van de bekendste classificaties van CML is die van Sokal et al5 op basis van leeftijd, miltgrootte, trombocytenaantal en percentage myeloblasten als prognostische factoren voor hoog, middelmatig en laag risico van overlijden. Later zijn verschillende varianten op de Sokal-classificatie ontwikkeld voor specifieke groepen patiënten, zoals de Hasford- of Euro-score voor patiënten die zijn behandeld met interferon-alfa Moleculaire biologie van CML
(IFN-A).6 In deze classificaties zijn andere en/of meer risicofactoren opgenomen De reciproke translocatie tussen de chromosomen 9 en 22 (t(9,22)) waarbij het dan in de oorspronkelijke Sokal-classificatie (tabel 2A en 2B).
Ph-chromosoom ontstaat, resulteert in de fusie van het Abl-proto-oncogen (Abl = Abelson) van chromosoom 9 en het ‘breakpoint cluster region’ (Bcr)-gen dat oorspronkelijk op chromosoom 22 is gelokaliseerd, tot het nieuwe Bcr-Abl-fusiegen op chromosoom 22 (zie figuur 2). Het Ph-chromosoom is in 1960 voor het eerst beschreven als een verkort chromosoom 22 in myeloïde cellen van CML-patiënten.7 Dit was de eerste keer dat een verband kon worden gelegd tussen een humane maligniteit en een specifieke cytogenetische abnormaliteit. GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Chromosoom 9 q+
cellen een rol bij cellulaire reacties op stress, zoals genotoxische en oxidatieve stress, en waarschijnlijk bij celadhesie.
Chromosoom 9
Bcr-Abl-tyrosinekinase
Evenals het ‘wild-type’-Abl-eiwit bezit ook het met CML geassocieerde Bcr-Abl-fusie- eiwit tyrosinekinase-activiteit. Omdat het Bcr-gedeelte van dit eiwit interfereert met de regulatoire component van de tyrosinekinasefunctie is deze functie Philadelphia-
chromosoom (or-22q-)
in Ph-positieve cellen constitutief geactiveerd, dat wil zeggen voortdurend in gefosforyleerde toestand en daardoor continu actief, ongeacht de aanwezigheid van stimuli in de directe omgeving van de cel. De activiteit van het Bcr-Abl-kinase Chromosoom 22
beïnvloedt een aantal cellulaire processen die van belang zijn voor de proliferatie: apoptose, adhesie en genetische instabiliteit. De huidige inzichten in de complexe bcr-abl
effecten van Bcr-Abl-kinase op de genoemde gebieden die resulteren in het CML-fenotype, kunnen als volgt worden samengevat: bcr
Fusie-eiwit met constitutieve
tyrosinekinase-activiteit
De Ras-signaaltransductieroute is van groot belang voor de vertaling van extra- abl
cellulaire groeifactorsignalen in proliferatie van de cel. Bcr-Abl activeert de Ras- route. Opregulering en constitutieve activering van Ras leiden tot activering van Translocaties tussen de chromosomen 9 en 22 waarbij het Ph-chromosoom met het Bcr-Abl-gen meer stroomafwaarts gelegen eiwitten (RAF/MEK/MAPK) die betrokken zijn bij cellulaire proliferatie en differentiatie.
CRK is een substraat van Bcr-Abl en een belangrijk signaaltransductie-eiwit dat in verbinding staat met zowel de Ras- als de PI3-kinase (PI3K)-route. Activering Bij de vorming van het Bcr-Abl-gen ontstaat, afhankelijk van de precieze plaats van PI3K is ook betrokken bij de transductie van groeifactorsignalen en lijkt nood- van de breuk in het Bcr-gen, een nieuw gen dat codeert voor een fusie-eiwit met zakelijk te zijn voor de groei van primaire CML-cellen en voor de clonogeniciteit een molecuulgewicht tussen 185 en 230 kD. In de meeste gevallen van CML wordt het klassieke fusietranscript b2a2 of b3a2 met een molecuulgewicht van 210 kD gevormd. Ook bij andere vormen van leukemie, zoals acute lymfatische leukemie (ALL) en acute myeloïde leukemie (AML), wordt bij een minderheid Onderdrukking van de geprogrammeerde celdood (apoptose) door het wegvallen van de patiënten het Ph-chromosoom aangetroffen. In het geval van ALL is de van apoptotische signalen of resistentie tegen de normale pro-apoptotische breuk in het Bcr-gen op een andere plaats gelokaliseerd dan bij CML, wat ertoe signalen speelt een rol bij de pathogenese van CML. Eiwitten met een anti-apopto- leidt dat het Bcr-Abl-gen bij ALL een kleiner fusie-eiwit codeert dan bij CML. Bij tische activiteit kunnen opregulering ondergaan waardoor resistentie tegen de ALL heeft het Bcr-Abl-fusie-eiwit een molecuulgewicht van 185 kD. effecten van chemotherapie en bestraling kan ontstaan, vooral in de fase van de Het normale Abl-gen, dat de exonen 2 t/m 11 op chromosoom 9 bestrijkt, codeert voor een natuurlijk tyrosinekinase: Abl-kinase, dat in de meeste typen cellen een rol speelt bij de regulering van de celcyclus. Daarnaast speelt het in bepaalde GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Adhesie van hematopoëtische voorlopercellen aan het beenmergstroma is belangrijk voor hun uitrijping (door lokale regulering door groeifactoren) en voorkomt dat onrijpe cellen in de circulatie komen. Bij CML is het mechanisme van deze adhesie verstoord door Bcr-Abl-gerelateerde veranderingen in het Methoden voor monitoring en responsevaluatie cytoskelet. Hierdoor vermindert de adhesie van CML-cellen aan het stroma en ontvangen ze niet of in onvoldoende mate de signalen van het stroma die een rol spelen bij de normale hematopoëse.
Er zijn verschillende technieken beschikbaar waarmee de diagnose CML kan worden bevestigd en het beloop van de ziekte kan worden gemonitord. Deze technieken worden ook gebruikt om het effect van de behandeling op het ziekteproces te volgen Waarschijnlijk bevordert het Bcr-Abl-kinase de genetische instabiliteit. Hierdoor en responsen in klinisch onderzoek en de dagelijkse praktijk te kwantificeren.
kunnen deleties van tumorsuppressorgenen en andere genmutaties ontstaan, Hematologisch: op basis van het microscopische beeld en celtellingen in zoals p53-mutaties. Hoewel Bcr-Abl de primaire genetische abnormaliteit is in de eerste fasen van CML, treden aanvullende mutaties op die bijdragen aan of Cytogenetisch: op basis van het percentage cellen met het Ph-chromosoom verantwoordelijk zijn voor de celgroei en proliferatie in de blastencrisis. volgens karyotypering of ‘fluorescence in situ hybridization’ (FISH).
Moleculair: op basis van het Bcr-Abl-signaal.
Gezien de bovengeschetste rol van Bcr-Abl-gen en het hierdoor gecodeerde tyrosinekinase bij CML is het Bcr-Abl-fusie-eiwit een rationeel doelwit voor de Hematologische monitoring
behandeling van CML. Vooral de constitutief actieve Bcr-Abl-kinasefunctie die Hematologische monitoring vindt plaats in perifere bloedmonsters en beenmerg- zorgt voor de activering van verschillende belangrijke signaaltransductiecascades, monsters waarbij wordt onderzocht in hoeverre de aantallen bloedcellen afwijken vormt in ieder geval vanuit theoretisch oogpunt een zeer aantrekkelijk doelwit. van de normale waarden. Hematologische responsen van CML op behandeling De ontwikkeling van imatinib als remmer van het Bcr-Abl-kinase en het succes worden afgelezen aan normalisatie van perifere bloedtellingen, het verdwijnen ervan bij de behandeling van CML-patiënten hebben de juistheid van deze ver- van onrijpe myeloïde cellen uit het perifere bloed en de aan- of afwezigheid van onderstelling aangetoond, zoals in de volgende hoofdstukken zal blijken. splenomegalie/hepatomegalie en extramedullaire betrokkenheid. In tabel 3 zijn de criteria voor hematologische responsen op de behandeling van CML weergegeven. Hematologische responsdefinities bij de behandeling van CML. Responstype
Responscriteria
Complete hemato- Normalisatie van het leukocytenaantal < 10 x 109/l;logische remissie in differentiatie  2% myelocyten en metamyelocyten, geen blasten, geen promyelocyten;normaal trombocytenaantal;afwezigheid van alle klinische symptomen en tekenen van ziekte inclusief palpabele splenomegalie Niet voldoend aan alle criteria van complete hematologische remissie bij Leukocytenaantal > 20 x 109/l of progressie naar geaccelereerde fase of GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Cytogenetische monitoring
FISH is een moderne techniek voor de cytogenetische monitoring van CML. Conventioneel cytogenetisch onderzoek richt zich op het opsporen van chromo- Met deze techniek kunnen met behulp van fluorescerende oligo-DNA-‘probes’ somale afwijkingen. Dankzij de directe relatie tussen CML en het Ph-chromo- specifieke sequenties op chromosomen worden gedetecteerd. Ook de Bcr-Abl- soom is dit chromosoom uitermate geschikt om de bevestiging van een CML- sequentie op het Ph-chromosoom kan op deze manier worden gedetecteerd. diagnose te verkrijgen en het ziekteproces te volgen. Bij cytogenetisch onderzoek FISH is iets gevoeliger dan de conventionele cytogenetica en heeft daarnaast als van CML wordt de prevalentie van Ph-positieve cellen in de metafase van de voordeel dat er geen delende cellen voor nodig zijn zodat deze techniek ook in perifeer bloed kan worden toegepast. Er is een duidelijke correlatie gevonden tussen FISH in perifeer bloed en in beenmergmonsters wat betreft de kwantifice- Cytogenetische responsen van CML op behandeling zijn gebaseerd op de aan- of afwezigheid van het Ph-chromosoom. Bij de monitoring van het effect van behandeling worden vaak de in tabel 4 weergegeven definities van cytogenetische Moleculaire monitoring
responsen gebruikt. Een veelgebruikt eindpunt in klinisch onderzoek is het Een zeer gevoelige methode waarmee het aantal transcripten van een gen percentage patiënten met een ‘major’ cytogenetische respons (MCR), een verzamel- in weefselmonsters kan worden gekwantificeerd, is de kwantitatieve ‘reverse naam voor complete cytogenetische responsen (CCR) en partiële cytogenetische transcriptase polymerase chain reaction’ (RT-PCR). Met deze technologie, die we verder zullen aanduiden als Q-PCR, kan het Bcr-Abl-signaal in de vorm van het messenger-RNA (mRNA) voor Bcr-Abl worden gedetecteerd met een gevoeligheid van één leukemische cel per 100.000 – 1.000.000 cellen. Q-PCR is Cytogenetische responsdefinities bij de behandeling van CML. geschikt voor toepassing in perifeer bloed en beenmerg en is, dankzij de hoge gevoeligheid, bijzonder geschikt voor de monitoring van minimale restziekte (MRD), Responstype
Prevalentie Ph-positieve cellen in metafase*
bijvoorbeeld na stamceltransplantatie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat kwantitatieve moleculaire monitoring van Bcr-Abl in het bloed bij CML-patiënten een voorspellende waarde heeft voor het bereiken van een cytogenetische respons en voor de overleving. Ook is een relatie aangetoond tussen de diepte van de moleculaire respons en de kans op progressie na imatinib (zie hoofdstuk 4).
Hierdoor heeft deze methode van responsmonitoring zich een vaste plaats ver- *Minimaal 20 cellen in metafase per beenmergmonster bij conventioneel cytogenetisch onderzoek.
#CCR en PCR worden samen als ‘major’ cytogenetische respons’ (MCR) aangeduid.
De conventionele cytogenetica maakt gebruik van karyotypering van cellen in Tabel 5a geeft aan op welke manier moleculaire parameters worden gebruikt de metafase. Dit is een relatief ongevoelige methode waarmee de aanwezigheid om verschillende typen moleculaire tumorresponsen bij CML te definiëren. Zoals van leukemische cellen kan worden aangetoond als Ph-positieve cellen aanwezig uit deze tabel blijkt, wordt de moleculaire respons uitgedrukt in logaritmische zijn in een frequentie vanaf 1-10 per 100 beenmergcellen. Een beperking van (log-) eenheden. In tabel 5b is de betekenis van verschillende log-eenheden conventioneel cytogenetisch onderzoek is verder dat er delende cellen voor reductie weergegeven in termen van het aantal malen afname en het resterende nodig zijn, hetgeen betekent dat de techniek alleen kan worden toegepast op percentage van het Bcr-Abl-signaal. Met de huidige meetmethoden is 4,5 log beenmergmonsters. Een voordeel is dat tegelijkertijd additionele chromosomale reductie (een 30.000-voudige afname) van het Bcr-Abl-signaal de ondergrens afwijkingen kunnen worden gedetecteerd.
GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Moleculaire responsdefinities bij de behandeling van CML. Responstype
Responscriteria
Geen Bcr-Abl-mRNA detecteerbaar met behulp van ‘real-time’ Q-PCR Behandelingsopties voor patiënten met chronische ‘Major’ moleculaire  3 log reductie van Bcr-Abl-signaal t.o.v. niveau bij diagnose en genormaliseerd naar het niveau van een gevalideerd huishoudgen (Bcr, Abl of GUS) Imatinib (Glivec®) is tegenwoordig hét middel voor de systemische eerstelijns- behandeling van patiënten met CML.10 Alvorens over te gaan tot een uitgebreide Verband tussen log reductie, aantal malen afname en resterend percentage van het Bcr-Abl-signaal. bespreking van de eigenschappen van imatinib, staan we in dit hoofdstuk kort stil bij de oudere behandelingsopties voor CML: Log reductie
Aantal malen afname
Resterende leukemiecellen
stamceltransplantatie (SCT) na voorbehandeling met chemotherapie en/of Percentage
conventionele chemotherapie: hydroxycarbamide en busulfan; behandelingsschema’s op basis van IFN-A.
Aangezien het Bcr-Abl-gen op het Ph-chromosoom de drijvende kracht is achter het ziekteproces bij CML, is het ultieme doel van de behandeling de eliminatie van dit gen. Tot op heden is alleen SCT een behandeling waarmee langdurige eradicatie van Ph-positieve cellen en volledige genezing van CML kan worden In de volgende hoofdstukken zal de toepassing van de in dit hoofdstuk geschetste technieken worden geïllustreerd, in het bijzonder in het kader van Allogene stamceltransplantatie
monitoring van tumorresponsen op behandeling.
Allogene stamceltransplantatie (alloSCT) is een potentieel curatieve behande- ling voor patiënten met CML. Het percentage patiënten dat in de eerste lijn voor deze vorm van behandelen in aanmerking komt, is echter beperkt. Sinds de introductie van imatinib, dat een hoge effectiviteit combineert met weinig toxiciteit (zie hoofdstuk 4), is alloSCT naar de tweede lijn verdrongen. Hoewel de morbiditeit en mortaliteit na een alloSCT de laatste jaren geleidelijk zijn verminderd, gaat deze therapie gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van bijwerkingen dan behandeling met imatinib. De beperking van het aantal patiënten dat in aanmerking komt, hangt ook samen met de noodzaak een geschikte donor te vinden: een bloedverwant met hetzelfde HLA-weefseltype als de patiënt of een niet-verwante donor uit een donordatabank met de juiste moleculaire weefsel- kenmerken. Ook wordt meestal een leeftijdsgrens van 55-60 jaar gehanteerd; CML-patiënten boven deze leeftijd worden vaak niet meer getransplanteerd GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
vanwege het hogere complicatierisico bij oudere patiënten. Met behulp van de die met behulp van leukaforese zijn verkregen van de oorspronkelijke beenmerg- recent ontwikkelde niet-myeloablatieve alloSCT – die met significant minder donor. DLI’s hebben een bijzonder sterk antitumoreffect en kunnen persisterende complicaties gepaard gaat – kunnen tegenwoordig echter ook oudere CML- complete cytogenetische en hematologische remissies bewerkstelligen bij het grootste deel van de patiënten, die daarmee waarschijnlijk zijn gecureerd. Indien laat na alloSCT toegediend (> 6 maanden), is de kans op graft-versus-host’-reacties AlloSCT wordt tegenwoordig dus veelal in de tweede lijn toegepast bij patiënten die progressie vertonen na behandeling met imatinib. Om te voorkomen dat transplantaties (te) laat worden verricht, moeten patiënten zorgvuldig worden Non-myeloablatieve SCT
gemonitord tijdens behandeling met imatinib. Patiënten die een cytogenetische Om patiënten die niet in aanmerking komen voor een conventionele SCT met respons verliezen of deze niet bereiken, kunnen direct in aanmerking komen voor voorafgaande myeloablatieve conditionering toch een transplantatie te kunnen een alloSCT. Deze kan dan nog in de chronische fase (en niet in de acceleratie- aanbieden is een variant ontwikkeld met non-myeloablatieve conditionering. fase of blastencrisis) worden verricht (zie ook hoofdstuk 5).
Hiermee wordt geen directe eradicatie van de maligniteit nagestreefd, maar wordt beoogd een zodanige mate van immunosuppressie te induceren dat de Effectiviteit
donorstamcellen wel goed aanslaan. Het hierna volgende ‘graft-versus-leukemia’- De uitkomst van SCT is onder andere afhankelijk van patiënt- en ziektegerela- effect, uitgaande van de donor-T-cellen, dient dan te zorgen voor eradicatie van teerde variabelen, zoals de leeftijd van de patiënt, de fase van de ziekte (chronisch, de leukemie.11 De effectiviteit van non-myeloablatieve SCT op de lange termijn acceleratiefase, blastencrisis) en de tijdsduur tussen diagnose en transplantatie.12 is niet bekend, maar de methode lijkt veelbelovend. Ook oudere patiënten kunnen De beste resultaten zijn gerapporteerd bij jonge patiënten die vroeg in de chro- nische fase werden getransplanteerd. De 5-jaarsoverleving van patiënten in de chronische fase die SCT hebben ondergaan ligt op ongeveer 70-80%.13,14 Dit Gratwohl-score
percentage ligt lager naarmate de transplantatie later in het CML-ziekteproces Om een inschatting te maken van het risico van een allogene stamceltransplantatie, plaatsvindt. Voorbehandeling met IFN-A zou een negatief effect op de uitkomst wordt vaak gebruikgemaakt van de zogenaamde Gratwohl-score12 Deze risico- kunnen hebben, maar de literatuur daarover is niet eenduidig.15-20 schatting is gebaseerd op een patiëntencohort dat grotendeels een niet-T-cel- gedepleteerd transplantaat heeft gekregen en maakt gebruik van de volgende Bijwerkingen
SCT gaat gepaard met een belangrijk risico van transplantatiegerelateerde ziektefase: chronisch = 0; acceleratie = 1; blastencrisis = 2; morbiditeit en mortaliteit. Het sterfterisico bedraagt ongeveer 10%, maar hangt leeftijd: < 20 jaar = 0; 20-40 jaar = 1; > 40 jaar = 2; sterk af van de leeftijd van de patiënt en het type donor (verwant of niet-verwant). geslacht donor en patiënt: donor vrouw, patiënt man = 1; De belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit is de aanzienlijke kans op het optreden van graft-versus-host’-ziekte, uitgaande van donor-T-cellen die donor: HLA-identieke broer/zus = 0; niet-verwante donor = 1; de weefsels van de ontvanger als lichaamsvreemd herkennen en aanvallen. Het interval diagnose/transplantatie: < 1 jaar = 0; > 1 jaar = 1.
risico van ‘graft-versus-host’-ziekte kan worden verminderd door gehele of partiële T-celdepletie van het transplantaat. Een nadeel hiervan is dat de recidiefkans Door optelling van de individuele scores per variabele wordt de Gratwohl-score toeneemt, omdat de T-cellen meehelpen de leukemiecellen te elimineren. In verkregen die wordt geïnterpreteerd zoals weergegeven in tabel 6.
geval van recidief na transplantatie met een T-cel-gedepleteerd transplantaat kunnen veel patiënten alsnog in remissie worden gebracht door een latere donorlymfocyteninfusie (DLI).21,22 Een DLI bestaat uit het toedienen van T-cellen GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
bamide, oraal kan worden toegediend. Busulfan kent veel bijwerkingen en wordt Prognose volgens de Gratwohl-score van CML-patiënten die een allogene stamceltransplantatie daarom nog maar weinig gebruikt bij de behandeling van CML. Het kan eventueel palliatief worden ingezet als de andere opties uitgeput zijn.
Gratwohl-
5-jaars leukemievrije
5-jaars totale overleving
Transplantatie-
Interferon-alfa (IFN-A)
overleving (%)
gerelateerde sterfte (%)
Interferonen zijn lichaamseigen stoffen met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve effecten. Behandeling met IFN-A leidt tot een sterke rem- ming van de celdeling bij CML. Een deel van de patiënten die met IFN-A worden behandeld, heeft hierop een duidelijke respons met een substantiële afname van het aantal Ph-positieve cellen. De kans op een CCR is laag (ongeveer 10%) en evenals conventionele chemotherapie geeft behandeling met IFN-A geen Conventionele chemotherapie
Effectiviteit
De conventionele chemotherapeutica die van belang zijn voor de behandeling De effectiviteit van INF-A bij CML hangt af van de fase waarin de ziekte verkeert: van CML zijn hydroxycarbamide (in de Engelstalige literatuur meestal aangeduid de hoogste responspercentages worden gevonden bij patiënten vroeg in de als ‘hydroxyurea’), busulfan en cytarabine (ara-C). Cytarabine wordt in combi- chronische fase (80% CHR, 38% MCR). Bij patiënten in een blastencrisis is natie met IFN-A toegepast en wordt besproken in de paragraaf over interferon- het responspercentage op behandeling met IFN-A laag (20% CHR, 0% MCR). Bij patiënten laat in de chronische fase en in de acceleratiefase worden tussen- liggende responspercentages gevonden.24 Het percentage patiënten dat met Hydroxycarbamide
interferonbehandeling een CCR bereikt, is laag en bedraagt volgens een Europese Hydroxycarbamide is een remmer van de DNA-synthese met een cytostatische inventarisatie uit 2001 ongeveer 13%.25 Wel wordt voor de subgroep van patiënten werking. Het middel kan oraal worden toegediend en is in staat snelle hemato- die een CCR bereiken een 10-jaarsoverleving van 72% gerapporteerd. logische responsen te induceren bij de meeste patiënten met CML in de chro- nische fase. Cytogenetische responsen worden echter zelden waargenomen en Enkele belangrijke klinische onderzoeken naar de invloed van interferonbehande- het middel is niet curatief. Het wordt gebruikt om zeer hoge celaantallen snel ling op de overleving van CML-patiënten zijn in tabel 7 kort weergegeven. Een omlaag te brengen maar is niet geschikt voor de langdurige behandeling van CML. meta-analyse van zeven verschillende gerandomiseerde onderzoeken met in totaal ruim 1.500 patiënten toont een significante overlevingswinst voor IFN-A Hydroxycarbamide heeft relatief weinig bijwerkingen en is daarom beter hanteer- vergeleken met conventionele chemotherapie (busulfan of hydroxycarbamide).30 baar dan busulfan. Een vervelende bijwerking van hydroxycarbamide die niet vaak Volgens deze meta-analyse bedroeg de 5-jaarsoverleving van de met IFN-A wordt herkend en soms pas na lange tijd optreedt, wordt gevormd door ulcera aan behandelde patiënten 57% en die van de met chemotherapie behandelde de benen en de voeten.23 Deze zijn met conventionele maatregelen vrijwel nooit te patiënten 42% (p < 0,00001). De toevoeging van cytarabine aan de interferon- genezen tenzij de behandeling met hydroxycarbamide wordt gestaakt. behandeling leidt in het algemeen tot een verbetering van het percentage patiënten met een hematologische en een cytogenetische respons; in één onderzoek werd Busulfan
een significante verbetering van de totale overleving gevonden door de toevoeging Busulfan is het oudste chemotherapeuticum bij de behandeling van CML. Het is van cytarabine aan een op IFN-A gebaseerd regime. De resultaten van verschillende een alkylerend middel met een cytostatische werking dat, evenals hydroxycar- onderzoeken suggereren dat patiënten die met interferonbehandeling een MCR GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
bereiken, een betere prognose hebben ten aanzien van de overleving, hoewel de relatie tussen cytogenetische responspercentages en de totale overleving in Enkele klinische onderzoeken naar de effecten van IFN-A op de overleving van CML-patiënten.* Patiëntenpopulatie
Behandeling
Effectiviteit
Referentie
Imatinib (Glivec®)
Sinds 2001 is de selectieve tyrosinekinaseremmer imatinib (figuur 3) wereldwijd als orale behandelingsoptie voor CML beschikbaar. Imatinib is beschikbaar als tabletten met 100 mg of 400 mg imatinib-mesilaat per tablet en is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met recentelijk gediagnosticeerde Ph-chromosoom-positieve CML. Imatinib is ook geregistreerd voor de behandeling IFN-A + hydroxycarbamide Mediane overleving: van CML in de chronische fase na falen van IFN-A en CML in de acceleratiefase of blastencrisis. Behalve voor de behandeling van CML is imatinib geïndiceerd voor de behandeling van KIT (CD117)-positieve niet-resecteerbare en/of gemeta- staseerde maligne gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST). Naast Bcr-Abl- tyrosinekinase worden ook KIT- en PDGFR-tyrosinekinase door imatinib geremd *Voor vergelijkend klinisch onderzoek van op IFN-A gebaseerde behandelingen en imatinib wordt verwezen naar hoofdstuk 4. NS = niet significant.
(stamcelfactor is de ligand van KIT). Deze laatstgenoemde activiteiten liggen ten grondslag aan de toepassing van imatinib bij patiënten met GIST. Bijwerkingen
Een belangrijke beperking van de toepassing van IFN-A is gelegen in de aan-zienlijke toxiciteit waarmee de behandeling gepaard gaat. De meeste patiënten (> 90%) hebben last van constitutionele symptomen, zoals griepachtige ver- schijnselen. Andere mogelijke bijwerkingen betreffen uiteenlopende orgaansyste- men, waaronder het maagdarmkanaal, de nieren en het zenuwstelsel. De toxiciteit van de behandeling leidt ertoe dat bij veel patiënten (> 50%) een dosisreductie noodzakelijk is. Ongeveer een kwart van de patiënten staakt de behandeling met IFN-A helemaal vanwege de ernstige bijwerkingen. In de combinatie met cytarabine Imatinib, een selectieve tyrosinekinaseremmer met Bcr-Abl als doelwit. GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
De introductie van imatinib heeft in de behandelingsstrategieën van zowel CML als een selectieve remmer van enkele tyrosinekinases, waaronder het Bcr-Abl-tyro- GIST een omslag teweeggebracht. De eigenschappen van imatinib en het klinisch sinekinase.33,34 Imatinib remt dit tyrosinekinase doordat het zich sterk bindt aan onderzoek met imatinib bij de behandeling van CML komen in dit boekje uitgebreid de ‘ATP-binding site’ waardoor de binding en hydrolyse van ATP, en daardoor de aan de orde. De toepassing van imatinib bij de behandeling van GIST wordt tyrosinekinase-activiteit, worden geremd (figuur 4). Inhibitie van de fosforylering in een aparte uitgave beschreven die verkrijgbaar is bij Novartis Pharma B.V., van het substraat van Bcr-Abl heeft tot gevolg dat de Bcr-Abl-signaaltransductie meer stroomafwaarts ook wordt geremd. Zodoende valt het signaal voor proliferatie en overleving van de maligne CML-cellen weg. Imatinib, de eerste signaaltransductieremmer in de klinische praktijk
De registratie van imatinib voor de behandeling van CML in 2001 vormde een
doorbraak in de behandeling van kanker. Imatinib was destijds de eerste signaal- transductieremmer die werd goedgekeurd voor de behandeling van een malig- niteit. Signaaltransductie houdt in het doorgeven van een extracellulair signaal (bijvoorbeeld de binding van een groeifactor aan zijn receptor op het celoppervlak) naar de celkern, waardoor een cellulaire respons wordt opgewekt (bijvoorbeeld een toename van de celgroei en celdeling). De signaaltransductie verloopt via een cascade van achter elkaar geschakelde intracellulaire biochemische reacties. Imatinib
Tyrosine
Tyrosine
De afgelopen jaren zijn de verschillende signaaltransductiecascades en de interacties tussen verschillende cascades steeds beter in kaart gebracht. Ook is duidelijk geworden dat afwijkingen in signaaltransductieroutes vaak ten grond- slag liggen aan het maligne fenotype van kankercellen. Zo kunnen bijvoorbeeld Binding van imatinib aan de ‘ATP-binding site’ van Bcr-Abl-kinase verhindert de fosforylering van het substraat en daarmee de activering van de signaaltransductie verder stroomafwaarts. genmutaties optreden of kan overexpressie van genen met een rol in de signaal- transductie plaatsvinden waardoor cellen overgevoelig worden voor de signalen van groeifactoren. Ook kunnen zodanige mutaties optreden dat eiwitten in een signaaltransductieroute constitutief worden geactiveerd. Dergelijke moleculaire Biologische eigenschappen van imatinib10,33
afwijkingen in de signaaltransductie kunnen ertoe leiden dat cellen zich onttrek- Imatinib remt de proliferatie van cellen die Bcr-Abl tot expressie brengen, in vitro ken aan de normale mechanismen die de celgroei, proliferatie, differentiatie en en in vivo. In ‘colony-forming assays’ met perifeer bloed of beenmerg van CML- patiënten gaf imatinib een sterke afname (92-98%) van het aantal Bcr-Abl- positieve kolonies zonder noemenswaardige invloed op de normale (Bcr-Abl- Vaak is een aantal moleculaire afwijkingen in de signaaltransductie tegelijkertijd negatieve) kolonievorming. In xenograftmodellen van CML bleek imatinib sterke verantwoordelijk voor het maligne fenotype. Bij CML doet zich in de eerste fase antitumoractiviteit te hebben na frequente orale toediening, resulterend in een van de ziekte de bijzondere situatie voor dat een enkelvoudige moleculaire afwij- hoog percentage ‘cures’. Minder frequente toediening was minder effectief en king verantwoordelijk is voor het maligne karakter: het Bcr-Abl-oncogen dat een een enkelvoudige toediening van imatinib aan muizen resulteerde slechts in constitutief actief signaaltransductie-eiwit codeert, het Bcr-Abl-tyrosinekinase. een kortdurende (2-5 uur) remming van de Bcr-Abl-kinase-activiteit. Bij nader Op basis van deze bevinding zijn onderzoekers op zoek gegaan naar selectieve onderzoek in leukemiecellijnen bleek dat vrijwel continue blootstelling aan remmers van het Bcr-Abl-tyrosinekinase als potentiële anti-CML-middelen. Dit imatinib noodzakelijk is om de proliferatie volledig te remmen en apoptose te resulteerde in de identificatie van imatinib (voorheen bekend als STI571) als induceren. Omdat imatinib bij mensen een hoge orale beschikbaarheid (98%) GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
en een lange halfwaardetijd (18 uur) heeft, kan klinisch worden volstaan met Fase-I/II klinisch onderzoek
een- of tweemaal daags oraal doseren van imatinib om een effectieve plasma- Chronische fase
In een fase-I-onderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase bij wie Imatinib wordt gemetaboliseerd door het hepatische cytochroom P450-systeem, een op IFN-A gebaseerde behandeling had gefaald, is imatinib onderzocht in voornamelijk het CYP3A4-isoenzym. Hierdoor kunnen andere stoffen die dit iso- oplopende doseringen van 25 tot 1.000 mg per dag.35 Imatinib gaf in deze enzym remmen of induceren de klaring van imatinib beïnvloeden. Omgekeerd doseringen minimale bijwerkingen (misselijkheid, spierpijn, oedeem en diarree); kan imatinib het metabolisme van CYP3A4- en CYP2D6-substraten beïnvloeden. een ‘maximum tolerated dose’ (MTD) werd niet bereikt. Vrijwel alle patiënten Hierdoor kunnen zich ongewenste farmacokinetische interacties tussen imatinib die met een dosering van minimaal 300 mg per dag werden behandeld (53 en andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen voordoen (zie de Samenvatting van de 54), bereikten een CHR gedurende de eerste weken van de behandeling. van de productkenmerken10 voor details). Voorzichtigheid is onder meer geboden Cytogenetische responsen werden waargenomen bij 29 van de in totaal 83 patiën- als imatinib en paracetamol gelijktijdig worden gebruikt, vooral bij langdurig ten. Zeventien van de 54 patiënten (31%) die met 300 mg imatinib of meer per gebruik van hoge doses paracetamol. Imatinib remt de glucuronidering van dag werden behandeld, bereikten een MCR; zeven van hen hadden een CCR. paracetamol in vitro en zou daardoor aanleiding kunnen geven tot verhoogde De resultaten van dit onderzoek bevestigden de juistheid van de hypothese dat Bcr-Abl-tyrosinekinase een belangrijke rol speelt bij CML en dat selectieve remming van dit kinase met imatinib gunstige effecten heeft op het ziekteproces. De klinische eigenschappen van imatinib bij CML zijn onderzocht in een reeks van fase-I-, II- en III-onderzoeken, waarvan de belangrijkste in tabel 8 zijn Uit farmacokinetisch onderzoek bij de deelnemers aan bovengenoemd fase-I- samengevat en die in de volgende paragrafen in meer detail worden besproken. onderzoek bleek dat een dosering van 400 mg per dag benodigd was voor een maximaal farmacodynamisch effect van imatinib (celdood en remming van Bcr-Abl-kinase).41 Deze dosering werd dan ook aangewezen als de dosering voor Initiële klinische onderzoeken met imatinib bij CML. verder klinisch onderzoek met imatinib bij CML.
Type onderzoek
Indicatie
Imatinib, mg/dag
Referentie
Blastencrisis
In een tweede fase-I-onderzoek is imatinib onderzocht bij patiënten in een mye- loïde blastencrisis van CML (n = 38), patiënten met Ph-positieve ALL (n = 10) en patiënten in een lymfoïde blastencrisis (n = 10).36 In dit onderzoek werd de imatinibdosering geëscaleerd van 300 naar 1.000 mg per dag oraal. In dit onderzoek werden tumorresponsen waargenomen bij 21 patiënten (55%) in een myeloïde blastencrisis; vier van hen hadden een CHR en zeven bleven langdurig in remissie bij voortgezette behandeling met imatinib. Veertien van de patiënten met ALL of een lymfoïde blastencrisis (70%) hadden een snel optredende respons, *Optie intrapatiënt-dosisescalatie tot 800 mg per dag aanwezig. waaronder vier CHR’s. Ook in dit onderzoek werd imatinib goed verdragen met als belangrijkste bijwerkingen misselijkheid, braken, oedeem, trombocytopenie GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Fase-II-onderzoek
De belangrijkste bijwerkingen in het fase-II-programma (misselijkheid, braken, In een fase-II-programma met meer dan 1.000 patiënten is de effectiviteit van oedeem en spierkrampen) waren mild en kwamen overeen met die in de eerdere imatinib in verschillende fasen van CML nader onderzocht.37-39 De patiënten die fase-I-onderzoeken. Ernstige bijwerkingen, zoals levertoxiciteit en vloeistofretentie, aan dit fase-II- programma deelnamen, kregen imatinib in een aanvangsdosering werden zelden waargenomen. Cytopenieën waren in het algemeen ernstiger bij van 400-600 mg per dag (zie tabel 8). Uit de hematologische en cytogenetische patiënten in een verder gevorderd stadium van de ziekte. Dit suggereert dat deze responsen in deze onderzoeken blijkt dat de behandeling met imatinib in hogere bijwerkingen eerder een afspiegeling waren van de verminderde Ph-beenmerg- responspercentages resulteert naarmate de behandeling in een vroegere fase reserve dan een direct toxisch effect van imatinib. Imatinib-gerelateerde bijwer- wordt ingezet (figuur 5). In het onderzoek bij patiënten in de chronische fase kingen leidden bij minder dan 5% van de patiënten tot het afbreken van de (na falen op INF-A) bedroeg de progressievrije overleving op imatinib na 12 behandeling in de verschillende fase-II-onderzoeken.37-39 maanden 91,9% en na 18 maanden 89,2%.42 Een MCR na drie maanden had een voorspellende waarde voor de progressievrije overleving: patiënten die na Tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) drie maanden een MCR hadden, hadden een significant langere progressievrije in december 2003 zijn updates van bovengenoemde fase-II-onderzoeken overleving dan patiënten die na drie maanden geen MCR hadden.
gepresenteerd met een langere follow-up (36 maanden) dan in de oorspronkelijke publicaties.43,44 De belangrijkste conclusies per patiëntencategorie zijn: Respons (%)
gestopt met imatinib wegens progressieve ziekte: 5%; geen uitval wegens imatinibgerelateerde bijwerkingen in de laatste progressievrij na 36 maanden: 40% (600 mg imatinib); geen uitval wegens imatinibgerelateerde bijwerkingen in de laatste progressievrij na 36 maanden: 7% (op 600 mg imatinib); Deze resultaten bevestigen de gunstige effecten van imatinib op het ziekteproces bij patiënten laat in de chronische fase, de acceleratiefase en de blastencrisis op de langere termijn en de goede tolerantie van imatinib bij langdurige toepassing Chronische fase
Acceleratiefase
Blastencrisis
Fase-III-onderzoek (IRIS)
In de voorafgaande klinische onderzoeken bij patiënten in de chronische fase Complete hematologische responsen (CHR), ‘major’ cytogenetische responsen (MCR) en complete cyto- van CML werden alleen patiënten ingesloten nadat een op IFN-A gebaseerde genetische responsen (CCR) op behandeling met imatinib in verschillende fasen van CML. De patiënten in de chronische fase waren in de late chronische fase na falen van IFN-A. PD = progressieve ziekte.37-39 behandeling had gefaald. In een gerandomiseerd fase-III-onderzoek, de ‘International Randomized Study of Interferon versus STI571’ (IRIS), is imatinib onderzocht bij GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
niet-voorbehandelde patiënten in de chronische fase in vergelijking met IFN-A De totale overleving na 18 maanden was weliswaar hoger in de imatinibgroep plus laaggedoseerd cytarabine, destijds de standaard eerstelijnsbehandeling.40 (97,2 vs. 95,1%), maar dit verschil bereikte geen statische significantie (p = 0,16), In dit onderzoek werden 1.106 patiënten met een recente diagnose van CML waarschijnlijk vanwege het grote aantal ‘cross-overs’ van de interferongroep (maximaal zes maanden geleden) gerandomiseerd naar behandeling met imatinib naar de imatinibgroep en het hoge responspercentage op tweedelijnsbehandeling 400 mg per dag (n = 553) of IFN-A plus cytarabine (n = 553). Tijdens het onder- met imatinib. Uit vergelijking met historische controlegroepen zijn echter aan- zoek was ‘cross-over’ van de ene naar de andere behandeling toegestaan bij wijzingen verkregen dat imatinib de totale overleving van CML-patiënten verbetert, falen van of intolerantie voor de oorspronkelijk toegewezen behandeling. zoals in één van de volgende paragrafen wordt aangegeven.
Effectiviteit
Bij een langere follow-up van het IRIS-onderzoek (30 maanden) is een verdere Behandeling met imatinib leidde tot snel inzettende hematologische en cyto- toename van het aantal patiënten met een MCR (90%) en een CCR (82%) op genetische responsen, sneller dan in de interferongroep. Na 18 maanden behan- imatinib gevonden in vergelijking met bovenstaande 18-maandsdata.46 De hoge delen was het percentage patiënten met een CHR, MCR of CCR in de imatinib- responspercentages bij eerstelijnsbehandeling met imatinib blijven dus ook op groep aanzienlijk hoger dan in de interferongroep (zie tabel 9). Ook de progressie- vrije overleving was significant hoger in de imatinibgroep. Uit een analyse van de onderzoeksresultaten per Sokal-risicocategorie is gebleken dat patiënten met Veiligheid en tolerantie
een lage Sokal-risicoscore de beste kans op een CCR en langdurige progressievrije Er was een groot verschil in het percentage patiënten dat de bij randomisatie overleving hadden.45 Voor een bespreking van de moleculaire responsen tijdens toegewezen behandeling afbrak of overging op de alternatieve behandeling: het IRIS-onderzoek wordt verwezen naar de volgende paragraaf.
14,3% in de imatinibgroep vs. 89,2% in de interferongroep. In laatstgenoemde groep was intolerantie voor de behandeling de belangrijkste reden om van Van de 318 patiënten die tijdens het onderzoek per protocol overstapten van behandeling te veranderen (136 van 318 patiënten). Opmerkelijk was dat IFN-A + cytarabine op imatinib had 82,4% een CHR en 55,7% een MCR, waar- 75 van de 175 patiënten in de interferongroep die de behandeling tijdens onder 39,6% met een CCR. Slechts 11 patiënten in de imatinibgroep voldeden het onderzoek afbraken, dat deden op het moment dat de Food and Drug aan de geprotocolleerde criteria voor ‘cross-over’ naar de alternatieve behandeling. Administration (FDA) imatinib goedkeurde voor de behandeling van CML. Het Van hen hadden slechts drie patiënten een CHR en geen van deze drie had een vermoeden bestaat dat deze patiënten er toen voor kozen om de behandeling cytogenetische respons op IFN-A + cytarabine. voort te zetten met imatinib, maar dan buiten onderzoeksverband. In de imatinibgroep brak 12,3% van de patiënten de behandeling af zonder De beste hematologische en cytogenetische respons in een gerandomiseerd fase-III-onderzoek van ‘cross-over’ naar de standaardbehandeling. De redenen hiervoor liepen uiteen imatinib in de eerstelijnsbehandeling van CML in de chronische fase.40 en omvatten onder meer bijwerkingen, progressieve ziekte, SCT en sterfte. De bijwerkingen van imatinib in dit onderzoek vielen binnen het toxiciteitsprofiel Responstype
Imatinib
IFN-A + cytarabine
p-waarde
zoals dat al uit fase-I- en II-onderzoeken bekend was. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren oedeem, misselijkheid, spierkrampen en huiduitslag. De intensiteit van de bijwerkingen was in het algemeen graad 1 of 2 en zelden graad 3 of 4. In de interferongroep was de incidentie van graad-3/4-toxiciteit hoger dan in de imatinibgroep, hetgeen een (gedeeltelijke) verklaring vormt voor het hoge percentage ‘cross-overs’ vanuit de interferongroep. De belangrijkste bij- werkingen in de interferongroep waren moeheid, depressie, spierpijn, gewrichts- GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Kwaliteit van leven
Bcr-Abl-transcripten met ten minste 3 log-eenheden afgenomen bij 57% van de In een subonderzoek van het IRIS-onderzoek werd de kwaliteit van leven geëva- patiënten in de imatinibgroep en bij 24% van de patiënten in de interferongroep lueerd met behulp van een kankerspecifiek instrument (Functional Assessment (alleen patiënten met een CCR; p = 0,003). Op grond van deze uitkomsten en of Cancer Therapy – Biologic Response Modifiers).47 Basislijndata en data voor het gegeven dat een CCR optrad bij respectievelijk 68% (imatinibgroep) en 7% verschillende tijdstippen tijdens het eerste jaar van de gerandomiseerde behan- (interferongroep) van de patiënten in hun analyse, berekenden de onderzoekers deling waren beschikbaar voor de meeste deelnemers (n = 1049). Het primaire dat na 12 maanden 39% van alle patiënten in de imatinibgroep een afname eindpunt was de Trial Outcome Index (TOI), een maat voor het lichamelijk functio- van het aantal transcripten had met minstens 3 log tegenover slechts 2% van neren en welbevinden. Op de basislijn lag deze score in beide groepen tussen de patiënten in de interferongroep (p < 0,001). 80 en 85. De resultaten lieten een aanzienlijke verslechtering van de kwaliteit Voor de patiënten die na 12 maanden een CCR hadden en een afname van het van leven zien voor de patiënten in de interferongroep, waarbij de TOI-score aantal Bcr-Abl-transcripten met ten minste 3 log – dit waren dus voornamelijk daalde tot 60-65 na een tot twee maanden. De gemiddelde TOI-score over de met imatinib behandelde patiënten – was de waarschijnlijkheid om in de daarop- hele observatieperiode in de interferongroep bedroeg 67,1. De kwaliteit van leven volgende 12 maanden ook vrij te blijven van ziekteprogressie 100% (zie figuur 6). in de imatinibgroep bleef gedurende de hele observatie op het uitgangsniveau Voor patiënten die een geringere moleculaire respons of geen CCR hadden was met een gemiddelde TOI-score over de hele periode van 84,3 (p < 0,001 vs.
de waarschijnlijkheid om progressievrij te blijven significant lager. De voorspel- interferongroep). Op elk van de individuele meetpunten was het verschil tussen lende betekenis van een afname van het Bcr-Abl-signaal met 3 log of meer voor beide groepen statistisch (p < 0,001) en klinisch significant in het voordeel van het klinisch beloop van de ziekte, zoals in dit onderzoek aangetoond, is de reden imatinib. De patiënten die tijdens het onderzoek per protocol overstapten van om deze grenswaarde aan te houden voor een ‘major’ moleculaire respons (zie IFN-A + cytarabine naar imatinib hadden een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven vanaf het moment van overstappen. Ook op verschillende specifieke domeinen van de kwaliteit van leven, zoals het sociale en emotionele welbevinden, werd een significant voordeel voor behandeling met imatinib gevonden. Patiënten vrij van ziekteprogressie (%)
Moleculaire responsen op imatinib
De moleculaire responsen op behandeling met imatinib en de relatie tussen deze moleculaire responsen en de cytogenetische effectiviteit van imatinib is in verschillende onderzoeken bestudeerd.48-51 Deze onderzoeken leidden tot belangwekkende conclusies ten aanzien van de verdere optimalisatie van de Hughes et al48,49 onderzochten met behulp van Q-PCR het aantal Bcr-Abl-transcrip- ten (mRNA) in het bloed van alle patiënten die aan het IRIS-fase-III-onderzoek deelnamen én een CCR hadden. Een CCR trad op bij 455 patiënten (408 in de imatinibgroep en 47 in de interferongroep) en voor 370 (333 en 37) van hen waren Q-PCR-resultaten beschikbaar. De resultaten van moleculaire monitoring bij deze patiënten werden vergeleken met die in een groep van 30 onbehandelde CML-patiënten in de chronische fase. Na 12 maanden behandelen was het aantal Progressievrije overleving in het IRIS-onderzoek als functie van de moleculaire respons (aantal Bcr-Abl-transcripten) na 12 maanden behandeling met imatinib of IFN-A + cytarabine.48 GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Opmerkelijk was dat een moleculaire respons sneller optrad bij imatinibbehan- Bij 5% van de patiënten met een ‘major’ moleculaire respons ging de cytoge- deling dan op IFN-A, hetgeen in overeenstemming is met de grotere snelheid netische remissie verloren. Bij degenen die geen ‘major’ moleculaire respons waarmee met imatinib behandelde patiënten een complete cytogenetische bereikten, lag dit percentage aanzienlijk hoger, namelijk op 37% (p < 0,0001). remissie bereiken. Eveneens opvallend was dat bij een klein aantal patiënten in Een toename van het aantal Bcr-Abl-transcripten tijdens de behandeling was de imatinibgroep (12 van 333) het Bcr-Abl-signaal op enig moment ondetecteer- alleen voorspellend voor het verlies van de cytogenetische remissie bij patiënten baar werd. Ook in andere onderzoeken is gevonden dat bij een deel van de die geen ‘major’ moleculaire respons hadden. met imatinib behandelde patiënten Bcr-Abl met de gebruikte assay niet meer detecteerbaar was. Of dit betekent dat bij deze patiënten volledige eradicatie van Uit dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat het bereiken van een ‘major’ Bcr-Abl-positieve cellen, het ultieme doel van de behandeling van Ph-chromosoom- moleculaire respons, vooral als dit in het eerste jaar van de behandeling gebeurt, positieve CML, is opgetreden, kan uit deze gegevens niet worden geconcludeerd. een belangrijke voorspellende waarde heeft voor langdurige cytogenetische Er zijn aanwijzingen dat het niet meer detecteerbaar zijn van Bcr-Abl niet nood- remissie. Het induceren van een ‘major’ moleculaire respons is daarom een zakelijkerwijs inhoudt dat leukemische (stam)cellen volledig uit het beenmerg belangrijk therapeutisch doel geworden bij de behandeling van CML. zijn verdwenen.52,53 Het lijkt dan ook niet verstandig de behandeling met imatinib te stoppen nadat een complete moleculaire respons is bereikt. Uit anekdotische Dosis-effectrelatie imatinib
gegevens, verkregen bij drie individuele patiënten in complete moleculaire remissie, Kantarjian et al behandelden een groep van 114 CML-patiënten in de chronische blijkt dat na het stoppen van de imatinibbehandeling snelle recidivering van de fase met imatinib 800 mg per dag (tweemaal daags 400) als eerstelijnsbehan- deling.51 De overgrote meerderheid (96%) van deze patiënten bereikte een MCR en 90% van alle patiënten bereikte zelfs een complete cyctogenetische remissie. Voorspellende waarde van een moleculaire respons voor cytogenetische remissie
Na een mediane follow-up van 15 maanden was bij geen enkele patiënt progressie Cortes et al50 onderzochten de klinische betekenis van moleculaire responsen opgetreden naar de acceleratiefase of de blastencrisis. De berekende 2-jaars- bij CML en rapporteerden de resultaten van 280 patiënten die werden behandeld overleving bedroeg 94%. Volgens Q-PCR van Bcr-Abl-transcripten bereikte 63% met imatinib 400 of 800 mg per dag, met een mediane follow-up van 31 maan- van de patiënten een ‘major’ moleculaire respons (Bcr-Abl/Abl < 0,05%); bij den. Het betrof zowel patiënten die imatinib als eerstelijnsbehandeling kregen 28% werd Bcr-Abl volledig ondetecteerbaar. (n = 163) als patiënten die eerder met IFN-A waren behandeld en bij wie die therapie faalde (n = 117). Alle patiënten in dit onderzoek bereikten een CCR. De moleculaire en cyctogenetische responsen met 800 mg imatinib in bovenge- Een ‘major’ moleculaire respons werd in dit onderzoek gedefinieerd als een noemde groep werden vergeleken met die in een historische controlegroep van Bcr-Abl/Abl-verhouding < 0,05%. Dit type respons werd bereikt door 62% van 50 patiënten uit hetzelfde onderzoekscentrum die met imatinib 400 mg per dag de patiënten; bij 34% werden Bcr-Abl-transcripten volledig ondetecteerbaar waren behandeld. De hogere dosis bleek hierbij superieur aan de standaard- (complete moleculaire respons). Uit een multivariate analyse bleek dat alleen de dosis ten aanzien van het percentage CCR’s (p = 0,0005), ‘major’ moleculaire imatinibdosering significant was geassocieerd met het bereiken van een ‘major’ responsen (p = 0,00001) en complete moleculaire responsen (Bcr-Abl ondetec- moleculaire respons, met een significant hogere waarschijnlijkheid bij de hoge teerbaar; p = 0,001). Ook traden moleculaire responsen op de hogere dosering dosering imatinib. Patiënten met een ‘major’ moleculaire respons binnen 12 imatinib vroeger op dan op de standaarddosering (figuur 7).
maanden na aanvang van de behandeling hadden een significant langer aan- houdende CCR dan de overige patiënten. Een afname van het aantal Bcr-Abl- De verdraagbaarheid van de dosering van 800 mg was vergelijkbaar met die transcripten met meer dan 1 log binnen drie maanden was voorspellend voor een van de dosering van 400 mg. Graad-3/4 hematologische toxiciteit (anemie, hoge waarschijnlijkheid van een ‘major’ moleculaire respons binnen 24 maanden. neutropenie en trombocytopenie) werd vaker gerapporteerd bij de hoge dosis, GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Patiënten met moleculaire respons (%)
dosering van 800 mg lijkt effectiever bij het realiseren van dit type moleculaire responsen dan een dagdosering van 400 mg. Deze hogere effectiviteit gaat wel gepaard met een toename van de toxiciteit, maar deze toxiciteit staat in geen verhouding tot de gebruikelijke toxiciteit van een op IFN-A gebaseerde behandeling van CML.
Imatinib en overleving van CML-patiënten
In verschillende onderzoeken is een verlenging van de totale overleving vastgesteld
van patiënten die waren behandeld met imatinib in vergelijking met historische controlegroepen die geen imatinibbehandeling maar wel andere vormen van therapie voor CML hadden gehad.54-57 De belangrijkste uitkomsten van deze onder- zoeken zijn samengevat in tabel 10. Deze laten een consistente overlevingswinst zien voor de patiënten die met imatinib worden behandeld. Dit geldt zowel voor patiënten in de chronische fase (eerstelijnsbehandeling met imatinib of imatinib na interferonfalen) als in de acceleratiefase. Overleving van patiënten met CML behandeld met imatinib in vergelijking met historische controle- Moleculaire responsen op eerstelijnsbehandeling van CML met imatinib 800 mg per dag in vergelijking CML-fase;
Imatinibgroep Controlegroep
Imatinibgroep vs. controlegroep
met een historische controlegroep (*), behandeld met 400 mg per dag. referentie
Overleving
echter zonder statistische significantie (anemie) of met ‘borderline’ statistische significantie (neutropenie en trombocytopenie) voor het onderlinge verschil. In geval van herhaaldelijke graad-2-4-toxiciteit was een permanente dosisreductie naar 600, 400 of 300 mg per dag toegestaan. Dit resulteerde erin dat na 12 maanden nog 64% van de patiënten de dosering van 800 mg gebruikte.
Conclusies moleculaire monitoring
Bovengenoemde onderzoeken tonen aan dat imatinib superieur is aan de con- ventionele, op IFN-A gebaseerde standaardbehandeling bij het realiseren van ‘major’ moleculaire responsen op het niveau van Bcr-Abl-mRNA. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat het bereiken van dergelijke responsen in de chronische fase van CML gunstig is voor het verdere ziektebeloop in termen van minder kans *Dosisescalatie tot 800 mg per dag toegestaan als na drie maanden geen CHR was bereikt. NR = niet gerapporteerd; HR = ‘hazard ratio’.
op progressie naar de acceleratiefase of de blastencrisis. Imatinib in een dag- GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Imatinib en ouderen
in de chronische fase, acceleratiefase en blastencrisis bedroeg respectievelijk Historisch gezien is een hogere leeftijd een factor met een negatieve prognostische 100%, 86% en 12%. Van de 79 evalueerbare patiënten werd bij 57% terugkeer waarde voor patiënten met CML. Lange tijd is onduidelijk gebleven of dit een gevolg naar, of behoud van volledig donorchimerisme waargenomen en bij 14% van is van een verschil in biologisch gedrag van de ziekte bij ouderen en jongeren of gemengd donor/ontvangerchimerisme na de start van de imatinibbehandeling.
van minder effectiviteit en meer toxiciteit van de beschikbare behandelingen bij ouderen. Een analyse van de uitkomsten van de behandeling van 747 patiënten Een recent kleinschalig onderzoek met in totaal 15 patiënten met recidivering met CML (verdeeld over de drie verschillende ziektefasen) met imatinib heeft van CML na SCT heeft laten zien dat imatinib 400-600 mg per dag in deze geen prognostische betekenis voor de leeftijd van de patiënt (ouder of jonger dan setting snelle en langdurige hematologische en cytogenetische responsen kan 60 jaar) laten zien.58 Een leeftijd > 60 jaar was geen significante prognostische induceren.60 Bij alle tien patiënten in de stabiele fase werd een CHR geïnduceerd factor voor het bereiken van een CCR op imatinibbehandeling of voor de over- en binnen zes maanden was bij negen van hen ook van een CCR bereikt; bij leving van patiënten die met imatinib waren behandeld. Deze uitkomst lijkt de zeven van deze negen werd Bcr-Abl ondetecteerbaar. Na een mediane follow-up opvatting te steunen dat de biologie van CML bij oudere en jongere patiënten van 25 maanden waren alle tien patiënten in leven met behoud van de CCR bij negen van hen. Bij zes patiënten met een CCR waren sterke aanwijzingen voor terugkeer naar donorchimerisme vanuit gemengd donor/ontvangerchimerisme. Latagliata et al59 bevestigden in een kleinschalig onderzoek (n = 35) de goede Er trad geen ‘graft-versus-host’-ziekte op en de behandeling met imatinib werd effectiviteit en veiligheid van imatinib bij ouderen met CML in de late chronische goed verdragen. Van de vijf patiënten in de acceleratie- of blastencrisis bereikte fase (n = 24) of de acceleratiefase/blastencrisis (n = 11). Zo hadden bijvoorbeeld er slechts één een CHR, maar geen enkele een CCR. alle patiënten in de chronische fase een CHR en ruim 70% een CCR. Van de 11 patiënten in de acceleratiefase/blastencrisis hadden zeven patiënten een CHR Post-transplantatiebehandeling met imatinib
Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat imatinib significante activiteit bezit bij CML-patiënten die recidiveren na SCT, waarbij de ziekte in een hoog percentage van deze patiënten weer onder controle kon worden gebracht.60-63 Bij een minderheid van de patiënten ging dit gepaard met het (her)optreden Het grootste onderzoek van imatinib bij patiënten met een recidief na SCT betreft tot op heden een Europees onderzoek met 128 CML-patiënten.61 Behandeling met imatinib leidde tot een CHR bij 71% van alle patiënten en bij 98% van de patiënten in de chronische fase na recidivering. Het CCR-percentage was het hoogst in de subgroep van patiënten in de chronische fase (58%), gevolgd door de subgroep in de acceleratiefase (48%) en de subgroep in een blastencrisis (22%). Van de 25 patiënten met een complete moleculaire respons op imatinib zaten er 21 in de chronische fase. De geschatte 2-jaarsoverleving voor patiënten GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Resistentiemechanismen
Tot de moleculaire mechanismen die aanleiding kunnen geven tot imatinib-
Specifieke mutaties binnen het kinasedomein van Bcr-Abl; deze leiden tot Imatinibresistentie bij chronische myeloïde de substitutie van aminozuren in dit gedeelte van het Bcr-Abl-eiwit waardoor de binding van imatinib aan de ‘ATP-binding site’ wordt bemoeilijkt terwijl de tyrosinekinase-activiteit behouden blijft.
Amplificatie/overexpressie van het Bcr-Abl-gen; hierdoor is de leukemische Primaire en secundaire resistentie van CML
kloon in staat een niveau van signaaltransductie te handhaven dat toereikend De selectieve remming van Bcr-Abl-tyrosinekinase door imatinib is een effectieve is voor de overleving van leukemische cellen, ook in de aanwezigheid van en goed verdraagbare behandelingsoptie gebleken bij CML in de verschillende fasen van het ziekteproces. Ondanks de hoge responspercentages die hierbij Secundaire (cyto)genetische veranderingen; als gevolg van de genetische mogelijk zijn, zeker in vergelijking met de op IFN-A gebaseerde standaardbehan- instabiliteit kunnen genetische veranderingen optreden buiten het Bcr-Abl-gen deling, blijkt de ziekte bij een deel van de patiënten refractair te zijn voor imatinib waardoor de celgroei en -proliferatie van de maligne kloon onafhankelijk (primaire resistentie) of gaat een aanvankelijke hematologische en/of cytogene- worden van de Bcr-Abl-tyrosinekinase-activiteit (klonale evolutie).* tische respons op imatinib op den duur weer verloren als gevolg van resisten- Overexpressie van het ‘multidrug’-resistentie (MDR) P-glycoproteïne (PgP): tie-ontwikkeling (‘relaps’ of secundaire resistentie). Een veelgebruikte definitie hierdoor wordt de intracellulaire concentratie van geneesmiddelen verlaagd. van primaire resistentie van CML is het niet bereiken van een CHR binnen drie maanden, van een MCR binnen zes maanden of van een CCR binnen 12 maanden Verhoogde plasmaconcentratie van het A1-zure glycoproteïne; dit glycoproteïne bindt zich aan imatinib en verlaagt zodoende de effectieve concentratie van het geneesmiddel. De praktische relevantie van dit mechanisme is echter Primaire resistentie tegen imatinib is ongebruikelijk wanneer de behandeling in de vroege chronische fase wordt gestart; dan wordt resistentie gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten. In latere fasen van de ziekte wordt primaire *Bij de twee eerstgenoemde resistentiemechanismen zijn de celgroei en -proliferatie resistentie vaker gezien (tot ongeveer 66% bij patiënten in de blastencrisis). nog wel afhankelijk van de Bcr-Abl-tyrosinekinase-activiteit en kan dosisescalatie Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat CML-patiënten in de chronische fase van imatinib een effectieve optie zijn.
vaak langdurige (> 3 jaar) remissies hebben bij gebruik van imatinib. Secundaire resistentie na een aanvankelijk goede respons treedt weinig op in de chronische Volgens de tot nu toe verzamelde data van verschillende patiëntencohorten zijn fase (ongeveer 4%). Patiënten in de blastencrisis hebben echter vaak een snelle puntmutaties in het Bcr-Abl-kinasedomein verreweg de meest voorkomende recidivering ondanks voortgezette behandeling. Bij hen is secundaire resistentie mechanismen van resistentie tegen imatinib.64,65 Inmiddels zijn enkele tientallen eerder regel dan uitzondering (ongeveer 88%). Samenvattend kan worden gesteld mutaties van dit type beschreven in het Abl-kinasedomein dat is gelokaliseerd dat de kans op primaire en secundaire resistentie van CML tegen imatinib tussen aminozuur 240 en 500. Dit omvat de ‘ATP binding site’ waaraan imatinib groter is naarmate in een latere fase van de ziekte met de behandeling wordt zich bindt. Gemuteerde klonen kunnen al voor aanvang van de behandeling met imatinib aanwezig zijn, maar resistentie op basis van dit mechanisme kan zich ook in de loop van de behandeling ontwikkelen. GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Behandelingsopties bij resistentie
effectieve en weinig toxische behandelingsoptie. Een in de dagelijkse praktijk Zoals in de hiervoor besproken klinische onderzoeken is aangetoond, heeft imatinib toepasbare behandelingsstrategie bij CML, waarin bovenstaande bevindingen bij de beste effectiviteit bij CML als het middel vroeg in de chronische fase wordt resistentie en de aanbevelingen voor hematologische, cytogenetische en molecu- ingezet in een effectieve dosering. Dan is de kans op een langdurige hematolo- laire monitoring zijn verwerkt, is weergegeven in figuur 8. Bij alle patiënten met gische, cytogenetische en moleculaire remissie en op langdurige progressievrije de diagnose Ph-positief CML kan de behandeling met imatinib direct worden overleving het grootst. Aanbevolen wordt de behandeling te beginnen met een begonnen in een dosering van 400 mg per dag onder zorgvuldige monitoring dosering van minimaal 400 mg per dag bij patiënten in de chronische fase en van bijwerkingen en tumorresponsen. Bij patiënten in de acceleratiefase of een met 600 mg per dag in een verder gevorderde fase van het ziekteproces.64,65,67 blastencrisis wordt aanbevolen de behandeling te starten met imatinib 600 mg Er zijn meldingen van resistentie-ontwikkeling bij patiënten die werden behan- per dag, bij voorkeur in combinatie met chemotherapie, en ondertussen te zoeken deld met een suboptimale aanvangsdosis (< 400 mg per dag). Een hogere naar een geschikte HLA-identieke donor voor alloSCT.70 aanvangsdosering (600-800 mg per dag) wordt prospectief onderzocht nadat uit een kleinschalig onderzoek aanwijzingen zijn verkregen dat een hogere aan- In verschillende situaties kan een aanpassing van de aanvankelijke imatinibbehan- vangsdosering resistentie zou kunnen overwinnen.68 Hierbij dient nog te worden deling zijn geïndiceerd. De noodzaak tot aanpassing kan liggen in het optreden aangetekend dat in het fase-I-onderzoek geen dosisbeperkende toxiciteit van van bijwerkingen en/of het niet bereiken van de gewenste respons van de leukemie imatinib is gevonden bij doseringen tot 1.000 mg per dag.35 Als secundaire resistentie optreedt, blijkend uit het verlies van een eerder Aanpassing op geleide van bijwerkingen
bereikte hematologische, cytogenetische en/of moleculaire remissie ondanks De belangrijkste bijwerkingen die aanleiding kunnen geven tot aanpassing van voortgezette behandeling met imatinib, is dosisescalatie (naar maximaal 800 mg de behandeling met imatinib, zijn neutropenie en trombocytopenie (figuur 8).
per dag) een mogelijke strategie om resistentie te overwinnen.67 In veel gevallen Bij patiënten in de chronische fase die neutropenie of trombocytopenie ontwik- berust resistentie op Bcr-Abl-mutaties waarvan de effecten in principe zijn te kelen bij de aanbevolen aanvangsdosering, kan de behandeling het beste tijdelijk overwinnen door een hogere concentratie imatinib. Als dosisescalatie leidt tot worden onderbroken totdat het neutrofielen- en trombocytenaantal voldoende extra bijwerkingen, is het snel en agressief behandelen van deze bijwerkingen van is hersteld. Er zijn goede ervaringen met de toediening van G-CSF (filgrastim) belang om maximale therapietrouw aan de optimale dosis imatinib te garanderen. om neutropenie te verminderen bij patiënten met CML die met imatinib worden Voor de toekomst is combinatiebehandeling met imatinib en conventionele chemotherapie, IFN-A of andere signaaltransductieremmers mogelijk een manier Bij patiënten in de acceleratiefase of blastencrisis van CML die neutropenie om resistentie te voorkomen of te overwinnen. Diverse combinaties met middelen of trombocytopenie ontwikkelen tijdens de initiële behandeling met imatinib, waarvan een synergistisch of additief effect mag worden verwacht, worden klinisch verdient het aanbeveling een eventuele samenhang tussen de cytopenie en onderzocht bij CML (zie hoofdstuk 6 voor meer details). de leukemie te onderzoeken, alvorens tot een stapsgewijze verlaging van de imatinibdosering over te gaan (zie figuur 8). Als de cytopenie niet verbetert bij Algemene behandelingsstrategie
dosisreductie is een (tijdelijke) onderbreking van de behandeling aan te raden. De resultaten van het klinisch onderzoek met imatinib, zoals samengevat in hoofd- Bij herstel van de bloedwaarden tot boven de aangegeven grenswaarden kan de stuk 4, hebben het landschap van de CML-behandeling wezenlijk veranderd.67,69,70 behandeling met imatinib worden hervat in een lagere dosering. Als symptoma- Imatinib is het middel van eerste keuze geworden en de voormalige op IFN-A tische anemie optreedt tijdens behandeling met imatinib, kan de toevoeging van gebaseerde standaardbehandeling is naar de tweede lijn opgeschoven. Ook het aantal SCT’s is duidelijk verminderd sinds de introductie van imatinib als zeer GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Initiële behandeling van Ph-positief CML
Naast myelosuppressie kunnen ook niet-hematologische bijwerkingen optreden in samenhang met imatinib. In het algemeen is aan te raden bij patiënten met monitor bijwerkingen en tumorrespons.
De behandeling voort te zetten met dezelfde imatinibdosering als daarvoor Patiënten in acceleratiefase of blastencrisis: en maatregelen te nemen om bijwerkingen tegen te gaan.
imatinib 1 dd 600 mg oraal (+ chemotherapie); Bij persisterende klachten eventueel tijdelijk de dosering te verlagen en na het verdwijnen van de klachten te trachten de behandeling in de oorspronkelijke *Voor patiënten < 65 jaar: HOVON 51-protocol (imatinib + cytarabine); in de loop van 2006 wordt HOVON 51-protocol opgevolgd door HOVON 78-protocol (imatinib 800 mg vs.
Bij persisterende klachten ondanks dosisreductie de behandeling met imatinib imatinib 800 mg + intraveneus cytarabine).
tijdelijk helemaal te stoppen en weer voort te zetten na het verdwijnen van Aanpassing behandeling op geleide van myelotoxiciteit
de klachten (in de dosering waarbij de behandeling eerder werd gestaakt).
Patiënten in chronische fase, indien ANC < 1 x 109/l en/of trombocyten < 50 x 109/l Te proberen een dosering van minder dan 400 mg per dag zoveel mogelijk te vermijden teneinde suboptimale behandeling van de CML te voorkomen.
stop imatinib tot ANC > 1,5 x 109/l en trombocyten > 75 x 109/l; overweeg filgrastim 300 µg subcutaan om neutropenie te verminderen; hervat de behandeling met imatinib 1 dd 400 mg oraal; Bij de maatregelen die kunnen worden genomen ter voorkoming van bijwerkingen bij heroptreden neutropenie of trombocytopenie: dezelfde strategie maar herstarten van imatinib kan worden gedacht aan het innemen van het geneesmiddel tijdens Patiënten in acceleratiefase of blastencrisis (startdosis 600 mg per dag), indien de (grootste) maaltijd en met een groot glas water, het verdelen van een (hoge) ANC < 0,5 x 109/l en/of trombocyten < 10 x 109/l tijdens behandeling na ten minste dosis over twee innamen of het gebruik van anti-emetica (tegen misselijkheid en braken), het gebruik van loperamide (bij diarree), beperking van de zoutinname onderzoek of de cytopenie samenhangt met de leukemie; geen samenhang met leukemie: verlaag de dosis imatinib tot 400 mg; en het gebruik van diuretica (bij oedeemvorming), het gebruik van calcium- en als de cytopenie twee weken aanhoudt, verlaag de dosis imatinib verder tot magnesiumsupplementen (bij spierkrampen) of NSAID’s (bij botpijn of artralgie) en de toepassing van antihistaminica of topicale corticosteroïden (bij huidklachten).67 als de cytopenie vier weken aanhoudt (en er geen verband is met leukemie), stop imatinib tot ANC > 1 x109/l en trombocyten > 20 x 109/l; hervat behandeling met imatinib 1 dd 300 mg oraal.
Tot de niet-hematologische bijwerkingen die aanleiding kunnen geven tot aan- passing van de behandeling, behoren soms ook leverfunctiestoornissen in de Aanpassing behandeling op geleide van respons
•
Verhoog de imatinibdosering tot 1 dd 600-800 mg oraal in de volgende situaties: vorm van verhoogde transaminasespiegels. In geval van graad-2-verhoging (2,5 tot vijfmaal de bovengrens van normaal) is het aan te bevelen het gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen na te gaan en deze zo mogelijk te stoppen als na 12 maanden een CCR is bereikt, maar Bcr-Abl-mRNA met minder dan of te vervangen door niet-hepatotoxische middelen. Bij aanhoudende graad-2- als een meer dan tweevoudige stijging van Bcr-Abl-mRNA optreedt.
levertoxiciteit kan uitgebreider leveronderzoek (bijvoorbeeld op virale hepatitis) Overweeg allo-SCT of experimentele protocollen in de volgende situaties: zinvol zijn. Patiënten die tijdens de behandeling met imatinib graad-3-trans- aminaseverhoging (meer dan vijfmaal de bovengrens van normaal) ontwikkelen, als na 24 maanden een CCR is bereikt maar Bcr-Abl-mRNA met minder dan 3 log-eenheden is afgenomen; dienen met de behandeling te stoppen totdat de leverfunctiewaarden zijn verbe- terd tot graad 1. Dan kan de behandeling in een aangepaste dosering (minimaal bij klinische verschijnselen van leukostase en/of bij zwangerschap.
300 mg per dag) worden voortgezet en na 6-12 weken weer worden verhoogd tot Algemeen behandelingsalgoritme voor CML sinds de introductie van imatinib.10,67,69,70 GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
Optimalisatie van effectiviteit
Het ultieme doel van de behandeling van CML is eradicatie van de leukemische kloon. Tot nu toe is alleen voor SCT bewezen dat dit doel kan worden gerealiseerd, maar deze optie is slechts voor een minderheid van de patiënten weggelegd. Met imatinib kunnen bij een hoog percentage patiënten langdurige remissies en het niet meer detecteerbaar zijn van Bcr-Abl-transcripten worden gerealiseerd, vooral als de behandeling in de vroege chronische fase wordt ingezet en de dosis zorgvuldig wordt geoptimaliseerd op geleide van de verschillende responscriteria en bijwerkingen. Om optimale behandelresultaten met imatinib te realiseren is Hoewel imatinib bij een hoog percentage patiënten met CML ‘major’ en complete hematologische, cytogenetische en moleculaire monitoring van de effectiviteit moleculaire responsen induceert, is er nog steeds ruimte voor verbetering van de CML-behandeling. Niet alle patiënten in de chronische fase bij wie de behan- klassieke karyotypering eenmaal per zes maanden en na het bereiken van deling met imatinib wordt gestart, bereiken een CCR of een complete moleculaire respons, bij een klein percentage patiënten is sprake van primaire resistentie Q-PCR van Bcr-Abl-transcripten eenmaal per drie tot zes maanden; tegen imatinib. Veel patiënten met CML in een verder gevorderde fase reageren jaarlijks cytogenetisch onderzoek (klonale evolutie wordt met Q-PCR van niet op behandeling met imatinib of hebben slechts een kortdurende respons. Bcr-Abl-transcripten niet gedetecteerd).
Daarnaast is de behandeling met imatinib niet geheel vrij van bijwerkingen, hoewel de verdraagbaarheid en veiligheid in het algemeen goed zijn. Vooral bij patiënten Het beleid bij de behandeling met imatinib dient primair te worden aangestuurd in een latere fase van CML kan de (hematologische) toxiciteit problematisch zijn. door de uitslagen van cytogenetische en moleculaire (Q-PCR) monitoring (zie figuur 8). Hierdoor wordt bereikt dat tijdig kan worden besloten tot dosisaan- Bij het streven naar verdere verbetering van de systemische behandeling van passing als de waargenomen responsen daartoe aanleiding geven en dat een CML worden een aantal onderzoekslijnen gevolgd die voor een groot deel voort- transplantatietraject in gang kan worden gezet voor de patiënten die hiervoor bouwen op het succes van imatinib. Het belangrijkste doel van dit onderzoek is in aanmerking komen. Bij verlies van een moleculaire respons is een mutatie- de identificatie van nieuwe middelen die de werkzaamheid van imatinib kunnen analyse belangrijk omdat de aard van de mutaties belangrijke therapeutische verhogen en middelen die effectief zijn bij patiënten die refractair zijn (geworden) voor de effecten van imatinib. In dit hoofdstuk geven we een beknopte beschrij- ving van de lopende onderzoeken op het gebied van imatinib in een hoge dosis, combinaties op basis van imatinib en de ontwikkeling van volledig nieuwe middelen. Cortes et al72 geven een uitgebreider overzicht van deze activiteiten. Benadrukt dient te worden dat het hier veelal experimentele behandelingen betreft die alleen nog maar in preklinische of vroege klinische onderzoeken zijn geëvalueerd en waarvan een gunstige ‘risk/benefit’-verhouding nog niet is aangetoond. Hoge dosis imatinib
In de voorgaande hoofdstukken is al enkele malen gerefereerd aan de aanwij-
zingen voor een dosis-responsrelatie en de hogere effectiviteit van imatinib in doseringen van 600-800 mg per dag in vergelijking met de standaarddosering van 400 mg per dag en lagere doseringen. De beschikbare gegevens maken GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
aannemelijk dat imatinib 800 mg per dag in vergelijking met 400 mg per dag Nieuwe middelen
snellere en betere cytogenetische en moleculaire responsen induceert. Deze beide Ondanks de aanzienlijke verbeteringen die met de introductie van imatinib mogelijk doseringsschema’s worden in twee gerandomiseerde klinische onderzoeken bij zijn geworden, blijft de zoektocht naar nieuwe middelen voor de behandeling patiënten met CML rechtstreeks met elkaar vergeleken.72 van CML doorgaan. Tal van nieuwe middelen, verdeeld over diverse farmacolo- gische klassen, worden in preklinisch of vroeg klinisch onderzoek geëvalueerd Combinaties op basis van imatinib
als middelen voor de behandeling van CML-patiënten met ziekteprogressie bij Imatinib heeft een synergistisch of additief effect in combinatie met diverse andere gebruik van imatinib.72 We volstaan hier met een korte opsomming van de ver- chemotherapeutische of biologische middelen, zoals IFN-A en cytarabine, en schillende klassen en voorbeelden per klasse: nieuwere signaaltransductieremmers. Daarom is het interessant combinaties van hypomethylerende middelen (decitabine, azacytidine); imatinib en deze andere middelen klinisch te evalueren bij patiënten met CML. histondeacetylaseremmers (SAHA, valproaat, LAQ824); farnesyltransferaseremmers (tipifarnib, lonafarnib); In recente kleinschalige ‘pilot’-onderzoeken is imatinib gecombineerd met IFN-A, ‘pegylated’ IFN-A, een beter hanteerbaar interferonderivaat met minder bijwerkin- gen en laaggedoseerd cytarabine. De uitkomsten van de verschillende onder- zoeken lieten weinig verschillen zien in het percentage patiënten met een CCR op angiogeneseremmers (bevacizumab, vatalanib, PKC412); combinatiebehandeling of imatinibmonotherapie. Niettemin zijn gerandomiseerde vaccins (Bcr-Abl ‘junction peptides’, PR1, HSP70); onderzoeken van start gegaan waarin imatinib in verschillende doseringen als nieuwe kinaseremmers (AG957, adaphostin, AG490); monotherapie wordt vergeleken met combinaties van imatinib en IFN-A of cyta- Src-remmers (PP1, 4-anilino-3-quinolinecarbonbitril); rabine. Mogelijkerwijs dragen dergelijke combinaties bij aan het bereiken van een hoger percentage moleculaire remissie en uitstel of preventie van resistentie- TNF-gerelateerde inductie van apoptose (TRAIL); HSP90-remmers (geldanamycin, 17-AAG).
Een voorbeeld van een lopend onderzoek op dit terrein is het HOVON 51-onder- zoek. In dit Nederlandse onderzoek, waarvan de eerste resultaten veelbelovend Conceptueel interessant zijn combinaties van imatinib en middelen die de Bcr- zijn, wordt de combinatie van imatinib en cytarabine als eerstelijnsbehandeling Abl-signaaltransductie meer stroomafwaarts remmen, zoals Jak2-, MEK- en bij CML in de chronische fase onderzocht.73 Inmiddels zijn meer dan 150 patiën- ten in opeenvolgende cohorten van dit onderzoek opgenomen en behandeld met oplopende doses imatinib (200, 400, 600 of 800 mg per dag) en cytarabine Behandeling van CML in het imatinibtijdperk
(200 of 1.000 mg/m2/24 uur). Een tussentijdse analyse liet hogere respons- Met de introductie van imatinib (Glivec®) voor de eerstelijnsbehandeling van Ph- percentages zien als patiënten een hogere dosis imatinib kregen (800 mg). De positief CML is een nieuw tijdperk aangebroken waarin de meeste patiënten met vergelijking van beide doseringen cytarabine toonde geen duidelijk verschil. CML een effectieve, goed verdraagbare behandelingsoptie kan worden gebo- Over het geheel genomen ontwikkelde 50-60% van de patiënten een ‘major’ den. Zeker als de responsen van de leukemie zorgvuldig worden gemonitord moleculaire respons en 20-30% van de patiënten zelfs een complete moleculaire met behulp van deels nieuwe technieken, kunnen langdurige remissies en een respons. Daarnaast werden bij een bijzonder laag percentage patiënten mutaties langere overleving worden bereikt. Met de komst van imatinib zijn de oudere in het Abl-kinasedomein gevonden. Deze resultaten lijken de synergie tussen behandelingsopties zoals SCT, IFN-A en conventionele chemotherapie, met hun imatinib en cytarabine, die eerder in in vitro onderzoek is gevonden, in de kliniek beperkingen op het vlak van de effectiviteit en de veiligheid, naar latere fasen van de CML-behandeling verdrongen. Ondanks de vele baanbrekende onder- GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
zoeken met imatinib in de afgelopen jaren staan echter nog steeds veel vragen open over de optimale toepassing van deze nog altijd relatief nieuwe signaal- transductieremmer bij CML. Het blijft dan ook van groot belang zoveel mogelijk patiënten in onderzoeksverband te behandelen zodat verdere verbeteringen in de op imatinib gebaseerde behandeling van CML zo spoedig mogelijk in de dagelijkse praktijk kunnen worden ingevoerd. De observatie van resistentieontwikkeling tegen imatinib onderstreept het belang 1. Cortes J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hematol van voortdurend preklinisch en klinisch onderzoek van andere veelbelovende 2. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;340:1330-40.
moleculen, alleen of in combinatie met imatinib, voor de behandeling van CML. 3. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. 4. Giles FJ, Cortes JE, Kantarjian HM, O’Brien SM. Accelerated and blastic phases of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2004;18:753-74.
5. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-99.
6. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998;90:850-8.
7. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497-1501.
8. Pasternak G, Hochhaus A, Schultheis B, Hehlmann R. Chronic myelogenous leuke- mia: molecular and cellular aspects. J Cancer Res Clin Oncol 1998;124:643-60.
9. Melo JV. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia 10. Glivec. Samenvatting van de productkenmerken. Novartis, juli 2005.
11. Or R, Shapira MY, Resnick I, et al. Nonmyeoloablative allogeneic stem cell trans- plantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. Blood 2003;101:441-5.
12. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998;352:1087-92.
13. Radich JP, Gooley T, Bensinger W, et al. HLA-matched related hematopoietic cell transplantation for chronic-phase CML using a targeted busulfan and cyclophos-phamide preparative regimen. Blood 2003;102:31-5.
14. Robin M, Guardiola P, Devergie A, et al. A 10-year median follow-up study after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in chronic phase from HLA-identical sibling donors. Leukemia 2005;19:1613-20.
15. Lee SJ, Klein JP, Anasetti C, et al. The effect of pretansplant interferon therapy on the outcome of unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for patients with chronic myelogenous leukemia in first chronic phase. Blood 2001;98:3205-11.
GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
16. Hehlman R, Hochhaus A, Kolb H-J, et al. Interferon-A before allogeneic bone mar- 30. Chronic Myeloid Leukemia Trialists’ Collaborative Group. Leukemia. Interferon alfa row transplantation in chronic myelogenous leukemia does not affect outcome versus chemotherapy chronic myeloid leukaemia: A meta-analysis of seven rando- adversely, provided it is discontinued at least 90 days before the procedure. mized trials. J Natl Cancer Inst 1997;89:1616-20.
31. Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. A randomized study of interferon-alpha 17. Thomas JF, Lopez-Lorenzo JL, Requena MJ, et al. Absence of influence of prior versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid treatment with interferon on the outcome of allogeneic bone marrow transplan- tation for chronic myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 1998;22:47-51.
32. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al, for the French Chronic Myeloid Leukemia 18. Beelen DW, Graeven U, Elmaagacli AH, et al. Prolonged administration of interferon- Study Group. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone alpha in patients with chronic-phase Philadelphia chromosome-positive chronic in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-9. myelogenous leukemia before allogeneic bone marrow transplantation may 33. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine adversely affect transplant outcome. Blood 1995;85:2981-90.
kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest 2000;105:3-7.
19. Morton AJ, Gooley T, Hansen JA, et al. Association between pretransplant interferon- 34. Goldman JM. Tyrosine-kinase inhibition in treatment of chronic myelogenous alpha and outcome after unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1998;92:394-401.
35. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor 20. Giralt S, Szydlo R, Goldman JM, et al Effect of short-term interferon therapy on of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med the outcome of subsequent HLA-identical sibling bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: an analysis from the international bone marrow transplant registry. Blood 2000;95:410-5.
36. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and 21. Dazzi F, Szydlo RM, Goldman JM. Donor lymphocyte infusions for relapse of acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med chronic myeloid leukemia after allogeneic stem cell transplant: where we now 37. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic res- 22. Guglielmi C, Arcese W, Dazzi F, et al. Donor lymphocyte infusion for relapsed ponses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance of the initial cell dose. 38. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al. Imatinib induces durable hematologic and 23. Janssen JJWM, Ossenkoppele GJ. Ulcera aan de benen en voeten: een weinig cytogenetic responses in patients with accelerated-phase chronic myeloid leukemia: herkende bijwerking van hydroxycarbamide. Ned Tijdschr Geneeskd results of a phase 2 study. Blood 2002;99:1928-37.
39. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and 24. Kantarjian HM, Giles FJ, O’Brien SM, Talpaz M. Clinical course and therapy of cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and chemotherapy. Hematol blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002;99:3530-9.
40. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and 25. Bonafizi F, de Vivo A, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukemia and interferon-A: low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. a study of complete cytogenetic responders. Blood 2001;98:3074-81.
26. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al, for the German CML Study Group. 41. Peng B, Hayes M, Resta D, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Randomized comparison of interferon-A with busulfan and hydroxyurea in chronic imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients. J Clin Oncol myelogenous leukemia. Blood 1994;84:4064-77.
27. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon 42. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;330:820-5.
28. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al. Randomized comparison of interferon 43. Kantarjian HM, Schiffer CA, Sawyers CL, et al. Imatinib (Gleevec®) maintains favo- alpha with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II): rable long-term outcomes in chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML) for prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyurea. patients failing interferon-alfa (IFN): follow-up of a phase II study. Proc Am Soc Hematol Blood 2003;102(11):Abstract #3368.
29. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon alfa-2b combined with cyta- 44. Talpaz M, Goldman JM, Sawyers CL, et al. High-dose imatinib (Gleevec®) provides rabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med durable long-term outcomes for patients in chronic myeloid leukemia (CML) in accelerated phase (AP) or myeloid blast crisis (BC): results of a phase II study: follow-up of the phase II studies. Proc Am Soc Hematol Blood 2003;102(11):Abstract #3369.
GLIVEC® (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML)
45. Crossman LC, O’Brien SG. Imatinib therapy in chronic myeloid leukemia. Hematol 60. DeAngelo DJ, Hochberg EP, Alyea EP, et al. Extended follow-up of patients treated with imatinib mesylate (Gleevec) for chronic myelogenous leukemia relapse after allogeneic transplantation: durable cytogenetic remission and conversion 46. Guilhot F. Sustained durability of responses plus high rates of cytogenetic responses to complete donor chimerism without graft-versus-host disease. Clin Cancer Res result in long-term benefit for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) treated with imatinib (IM) therapy: Update from the IRIS study. Proc Am Soc Hematol Blood 2004;104(11):Abstract #21. 61. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, et al. Response to imatinib in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. 47. Hahn EA, Glendenning GA, Sorensen MV, et al. Quality of life with newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine: results from the IRIS study. J Clin Oncol 2003;21:2138-46.
62. Kantarjian HM, O’Brien S, Cortes JE, et al. Imatinib mesylate for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia Blood 48. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;349:1423-32.
63. Au WY, Lie AKW, Ma SK, et al. Relapse of leukaemia. Tyrosine kinase inhibitor STI571 in the treatment of Philadelphia chromosome-positive leukaemia failing 49. Branford S, Rudzki Z, Harper A, et al. Imatinib produces significantly superior myeloablative stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;30:453-7.
molecular responses compared to interferon alfa plus cytarabine in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia 64. Hochhaus A, La Rosée P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia 2004;18:1321-31. 50. Cortes J, Talpaz M, O’Brien S, et al. Molecular responses in patients with chronic 65. Hochhaus A, Hughes T. Clinical resistance to imatinib: mechanisms and implications. myelogenous leukemia in chronic phase treated with imatinib mesylate. Clin Hematol Oncol Clin N Am 2004;18:641-56.
66. Ossenkoppele GJ, Janssen JJWM. Chronische myeloïde leukemie: moleculaire 51. Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in aspecten en resistentie-ontwikkeling tegen imatinib. Ned Tijdschr Hematol newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic mye- logenous leukemia. Blood 2004;103:2873-8.
67. Deininger MWN, O’Brien SG, Ford JM, Druker BJ. Practical management of 52. Holyoake T, Jiang X, Eaves C, Eaves A. Isolation of a highly quiescent subpopulation

Source: http://www.glivec.nl/pdf/glivec_cml.pdf