Raynaud szindróma

Raynaud szindróma
Bevezetés
Maurice Raynaud, 1862-ben felismerte azt a tényt, miszerint azoknál az embereknél,
akik hideghatásnak vannak kitéve, átmeneti vérellátási zavar lép fel az ujjaikban,
melyet a központi idegrendszer eltúlzott válaszának tulajdonított. A „Raynaud jelenség”
kifejezés napjainkban a fent említett átmeneti állapotot pontosítja, mely tulajdonképpen
az ujjakban lévő verőerek, a kisebb oxigén dús vért szállító erek és a bőrben lévő verő-
és visszeres összekapcsolódások érösszehúzódását jelenti.
A Raynaud szindróma összetetten, az alábbi két betegség együttes klinikai megjelenési
formája: az arc- és a végtagok verőér hálózatán belül a kis- és a közepes erek
érintettsége, illetve a bőr hőszabályozásában részt vevő véredények rendellenessége.
Háromfázisú elszíneződéssel (elfehéredés, elkékülés, kipirulás) jár, mely a környezeti
hőmérsékletre-, illetve pl.: érgörccsel járó tevékenységre adott normál testi reakció
zavara és felfokozása. Elsősorban az ujjakban jelentkezik, nagyon ritkán érintve a
hüvelykujjat. Érintheti a lábujjakat, a nyelvet, a füleket és az orrot is. Jellemzően
szimmetrikus megjelenésű, mindkét kezet érintve, de a betegek jelzik azt is, hogy a
domináns kezükön általában a mutató és a középső ujjaik az érzékenyebbek. Jellemzően
a keringési elégtelenséggel járó tünetek mindaddig fennállnak, míg a hideghatás-, vagy
más kiváltó tényező meg nem szűnik. (pl.: felmelegedés). A Raynaud jelenség meleg
környezetben általában 15-20 perc alatt oldódik.
Sir Thomas Lewis 1925 körül klinikai megfigyelésekből előre jelezte, hogy a Raynaud
jelenséget az ujjak és a bőr verőereiben lévő „helyi hiba” okozza, és nem pedig a
központi idegrendszer rendellenes működése következtében, másodlagosan alakul ki.
Ma már tisztán látjuk, hogy a vérerek biológiája és a vérkeringés szabályozása nagyon
komplex téma. A vérerek legbelső fala, sima izom sejtek, és idegvégződések együttesen
adják azt az egységet, melyben sajátos kölcsönhatások mennek végbe, és oldódó
közvetítőanyagok szabadulnak fel a mikrokörnyezetbe együttesen hozzájárulva ahhoz,
hogy meghatározzák a végső egyensúlyt az érellazulás és érösszehúzódás között. Ezekre
a kölcsönhatásokra számos tényező hatással van, ilyen a fizikai aktivitás mértéke, a
környezeti hőmérséklet, az adott személy érzelmi állapota és az ereket érintő közvetlen
sérülés vagy gyulladás. E tényezők hatására kialakuló érreakciók helyi szabályozásában
lévő kiegyensúlyozatlanság vezet a Raynaud jelenség kialakulásához.
Egy belgyógyász szerint, az általa látott Raynaud szindrómás betegcsoport több, mint
80%-ánál a kóros állapot jellemző módon egyszerűen a hideg hőmérséklet vagy érzelmi
stressz hatására kialakuló, eltúlzott élettani reakció okozza. Mindamellett ez jelentheti
azt is, hogy egy súlyos, háttérben lévő betegség egyik klinikai tünetével állunk szemben,
vagy az ujj, illetve a végtag kritikus vérellátási zavarának első jelével találkozunk. Az
érkárosodás mértékétől és az érintett erek méretétől függően kialakulhat felületi
fekélyesedés vagy mély, szöveti elhalás is bekövetkezhet sebekkel, néha az amputációra
is szükség lehet. Klinikai kritériumok alapján a betegséget két csoportba szokás
elkülöníteni: az egyik az egyszerű vagy az úgynevezett primer Raynaud szindróma, a
másik pedig az úgynevezett szekunder, vagy másodlagos Raynaud szindróma. A javasolt
kritériumok a primer Raynaud szindrómára a következők: a szimmetrikusság; a szöveti
elhalás-, a fekélyesedés- és a sebek hiánya; másodlagosságra utaló ok hiánya a beteg
kórtörténetében, illetve az általános fizikális vizsgálat során; normális hajszálerek a

körömágyban; az antinukleáris antitest negatív eredménye; és normális vörösvérsejt-
süllyedési érték. A klinikusok úgy vizsgálják a bőrben lévő hajszálereket, hogy egy csepp
B típusú átoldódó olajat cseppentenek az ujjak körmének a tövére, és megfigyelik ezt a
területet sztetoszkóppal vagy 10- és 40 dioptria közötti oftalmoszkóppal. A normál
hajszálerek szabályosan és rendszerezetten tűnnek fel finom érhurkokkal, míg azon
betegeknél, akiknél a háttérben reumatológiai kórkép húzódik meg, a hajszálerek
gyakran torzultak vagy felépítésükben rendellenesek. A primer Raynaud szindróma
átlagos megjelenési ideje a 14 éves életkor, és csak az esetek 27 %-ában kezdődik a 40-es
életévekben vagy később. A tünetek általában enyhék a primer Raynaud szindróma
esetén. Egy tanulmányban 313 primer Raynaud szindrómás betegből csak 38 főnek,
12%-uknak voltak súlyos panaszaik. A primer Raynaud szindrómás betegek mintegy
negyede esetén fordul elő az első ágú rokonságban Raynaud jelenség.
Habár a scleroderma általánosságban meghatározva a szövetek fibrotizáló betegsége
(gyulladásos kötőszövetes elfajulás), ma már elismert tény, hogy a háttérben érbetegség
is, mely alapvető szerepet játszik a betegség kórlefolyásában és a társult
szövetkárosodásban. A Raynaud szindróma a sclerodermás betegek több, mint 95 %-át
érinti és gyakran ez az első, kezdeti klinikai tünet a betegség során. A Raynaud
szindróma másodlagosan a kis- és közepes vérerek károsodásával jár, mely
következményesen a szövetek táplálkozásának és a test hőszabályozásának károsodását
vonja magával. Valójában, ez az egyedülálló érbetegség nem pusztán a bőr- és a
végtagok ereire korlátozódik, hanem többszörös szervi érintettség is jellemző rá. Ezért a
scleroderma, mint érbetegség klinikai következménye széleskörű, szervi funkciózavarral
és jelentős megbetegedési és halálozási aránnyal jár.
Eltérően jellemezhetőek a betegek a primer Raynaud szindrómával, mert míg nekik
enyhe tüneteik vannak, és csak ritkán zavarja őket a betegség a mindennapi életükben
és általában a kor előrehaladtával javul az állapotuk, addig a sclerodermával élő
betegek nagymértékű és gyakori vérellátási problémával küzdenek, mely az esetek 25-39
%-ában együtt jár a visszatérő ujjfekélyekkel is. Egy központ által készített
betegfelmérés szerint, azoknál a fiatalabb betegeknél, akiknek több bőrbetegsége volt,
nagyobb kockázattal alakultak ki fekélyek, általában 5 éven belül a nem Raynaud
szindrómás tünetekhez képest. Az ujj artériáinak elzáródása következtében ujj-
amputáció a betegek 11%-áknál fordul elő, általában a betegség limitált típusú
alcsoportjában azoknál, akiknél kimutatható az anticentromer antitest. Érdekes módon
a limitált sclerodermás betegeknél, tények alapján előszeretettel mondják ki, hogy ez egy
jelentős elzáródással járó betegség, mely az ulnáris verőeret érinti (ez az ér az alkaron
fut a csukló felé, a kisujj vonalában), és ez társul egy súlyos érösszehúzással. Annak
ellenére, hogy nagyobb érbetegség is megjelenhet, ez a szívtől távol eső keringési
rendszert érinti; kiterjedten előrehaladott érelmeszesedés nem egységesen észlelhető a
jellegzetes helyeken a sclerodermában, ez előfordulhat más reumatológiai betegségekben
is.
A Raynaud szindróma terápiás szemlélete
A sclerodermás beteg számos összetevőjű, ér eredetű rendellenességgel bír, ezek az
alábbiak: (1) visszatérő érgörccsel, érösszehúzódással járó esemény (Raynaud jelenség);
(2) szerkezeti jellegű összetevőként, az érfal legbelső rétegének a fibrózisa (rostos
elfajulása) és az érfal átmérőjének a szűkülete; (3) esetleges éren belüli vérrögképződés.
Ezért a kezelést úgy célszerű megszabni, hogy megelőzze és megfordítsa ezen folyamatok

mindegyikét. A cél az, hogy lecsökkentsük az érösszehúzódással járó események
gyakoriságát, megelőzzük az ujjak fekélyeinek kialakulását, és hogy határt szabjunk a
folyamatosan rosszabbodó érkárosodásnak, mert ritkán a Raynaud-s panaszok teljes
eltűnése tapasztalható az aktuális, rendelkezésre álló kezeléssel. Annak ellenére, hogy a
nem gyógyszeres terápia hatásosabb módja a kezelésnek, minden beteg számára ajánlott
a gyógyszeres kezelés is, még az ujjfekélyek hiánya esetén is. Ez különösen igaz, mert
úgy hisszük, hogy az érösszehúzódás területén a keringés ismétlődő helyreállításával és a
vérátáramlás biztosításával járó esemény minden alkalommal hozzájárul az érrendszer
szerkezeti károsodásához. Természetesen azon betegek, akiknek ujj-fekélyük van,
agresszívabb kezelésben részesülnek.
Nem gyógyszeres terápia
Minden beteg figyelmét fel kell hívni, hogy tartsák a teljes testüket melegen és kerüljék a
súlyosbító tényezőket, mint pl.: a stresszt, az ujjak sérülését, és az érösszehúzódással
járó gyógyszerek alkalmazását. A Raynaud jelenség gyakorisága és súlyossága
hőmérsékletfüggő, melyet megmutat az ujjakkal kapcsolatos panaszok különbsége a téli
és a nyári időszakban. Nincs hatásosabb gyógymódja a Raynaud szindrómának, mint
hogy tartózkodjunk a hidegtől és a hirtelen változó hőmérséklettől. A biofeedback
(visszajelzés) módszere nem tűnik úgy, hogy működőképes lenne sclerodermás betegek
esetén.
Gyógyszeres kezelés
Értágítók
A sclerodermás és Raynaud szindrómás betegek gondozásában alapvető módszer a
gyógyszerek alkalmazása, melyek megnyitják és elernyesztik a verőereket az ujjakban és
a bőrben. Ezek az értágítók lehetőséget biztosítanak arra, hogy lecsökkenjen az
érgörccsel járó események száma és enyhüljön annak súlyossága. A legfontosabb célja a
gyógyszeres kezelésnek az, hogy megelőzzük az újonnan kialakuló ujj-fekélyeket és a
szöveti sérüléseket, mely a bőr fibrózisához (rostos elfajulásához) vezet.

Kálcium csatorna blokkolók
(a gyógyszerek anatómiai, gyógyászati és kémiai osztályozási rendszerének egyik
alcsoportja)
A Kálcium csatorna blokkolók (CCBs) maradtak a legszélesebb körben alkalmazható
gyógyszerek a Raynaud szindróma és következményeinek (pl.: az ujjak vérellátási
zavarának vagy a fekélyeknek) a kezelésére. 18 darab randomizált (véletlen besorolású),
placebo-kontrollált, kettős vak tanulmány alapján végzett meta-analízis felmérte a
kálcium csatorna blokkolók hatékonyságát, azaz összehasonlították placeboval
(látszatorvossággal) a primer Raynaud szindrómás betegek esetén. A Raynaud
jelenségek száma átlagosan 2,8-5,0-el csökkent egy hetes időtartam alatt, súlyosságuk
pedig 33 %-al csökkent. Ezek az eredmények hasonlítanak azokra az adatokra,
melyeket a kálcium csatorna blokkolók terápiás hatásának meta-analízise adott
szekunder Raynaud szindróma és scleroderma esetén (4-el csökkent a Raynaud
jelenségek száma egy hét alatt, a súlyosságuk pedig 35%-al csökkent). Nagyon fontos
kihangsúlyoznunk azt, hogy a klinikai gyakorlatban a kálcium csatorna blokkolók
hatásos dózisa magasabb lehet, a kutatások során alkalmazott mennyiségnél, illetve a

gyógyszerre kialakuló terápiás hatás elég változatos betegenként. Ezért a szabványos,
egységes (standardizált) kísérletek nem biztos, hogy visszatükrözik ezeknek a
hatóanyagoknak a lehetséges összes kedvező hatását, de ennek ellenére megadják a
gyakorlatban leginkább alkalmazható és a leghatásosabb kezelési módszereket a
Raynaud szindrómára.
Prosztaglandinok
(A telítetlen zsírsavak egyik csoportja, amelyet bizonyos ingerek hatására a test minden
szövete termel. Nagyrészt a sejthártyában lévő arachidonsavból származnak,
valószínűleg a keletkezés helyén hatnak. Élettani szerepük teljesen nem tisztázott, de
szerepük van a sárgatest visszafejlődésében, a vérlemezkék működésében, a fekélyek
elleni természetes védekezésben és a gyulladások kiváltásában.)
A prostacyclin egy hatásos értágító, melynek sejtburjánzást gátló hatása is van a
simaizom sejtekre és gátolja a vérlemezkék felhalmozódását. Az iloprostot, a
prostacyclinhez hasonlóan a Raynaud szindrómás betegek kezelésére használják a tüdő
verőerének súlyos magasvérnyomása, és az ujjat érintő vészes érösszehúzódás, illetve
érelzáródás esetén. Az iloprostot tartósan alkalmazzák, időszakos intravénás
(gyűjtőérbe adott) infúzióban adva a Raynaud szindróma és a scleorderma kezelésére,
kevés sikerrel. Érdekes módon, a vizsgálatokat úgy tervezték, hogy majd hatást érnek el
az érösszehúzódások kimenetelében a felnőtt és gyermek népességet vizsgálva is,
azonban jelentős emelkedést találtak az érösszehúzódás időtartamában és számában a
verőérbe adott (intravénás) iloprost hatására. Néhány esetben a Raynaud jelenség teljes
mértékben lecsillapodott a követéses időszak alatt. A verőérbe adott epoprostenolról
kiderült, hogy hasznos a súlyos ujjakat érintő érösszehúzódás kezelésére, és a
scleroderma Raynaud szindrómás tüneteire is. Ezalatt új tanulmányok folynak a
prostacyclin új, szájon át beszedhető változatáról, mely a scleroderma Raynaud
szindrómás tüneteinek-, és az ujj-fekélyek kezelésére szolgál.
Endothelin receptor ellen ható szerek
(az erek egyrétegű laphám bélésének a receptora ellen ható szerek)
A vérerekben, az erek belső falát adó rendszer fejti ki az alapvető érösszehúzó hatást és
ez a rendszer érintett a különböző érbetegségek kórlefolyása során, mint pl.: a verőeres
nyomásemelkedésben, az érelmeszesedésben és a szívelégtelenségben. Az endothelin-1
(ET-1) az eddig leírt legjobb hatású belső eredetű érösszehúzó, és a VSM speciális
endothelin-A és endothelin-B receptorainak (felfogó szervek) az aktivációja révén
közvetíti az érösszehúzódást és a sejtburjánzást. A legújabb, randomizált, placebo-
kontrollált tanulmány az ujjakban az érösszehúzódás miatt kialakuló fekélyek
megelőzését és kezelési lehetőségét vizsgálta sclerodermában (RAPIDS-1) 122 beteg
esetén: a bosentan nevű hatóanyag 16 hetes időszakban 48 %-al csökkentette az új
fekélyek átlagos számát placeboval (álgyógyszerrel) összehasonlítva. A bosentan esetén
nem volt jótékony hatás igazolható a már létező sebek gyógyulását illetően. A Raynaud
jelenség súlyosságát felmérő pontszám, melyet betegek felméréséből számoltak hasonló
volt a bosentan által kezelt- és a placebo csoportban is. Az adatok alapján azt javasolják,
hogy az erek belső bélése elleni (anti-endothelin) terápia jótékony klinikai hatását
kiterjesztve tulajdoníthatnák az értágító hatáson túl, az endothelin-1 szaporító és
profibrotikus hatásának. Ezeket az eredményeket támasztotta alá a második tanulmány
is (RAPIDS-2).

Foszfodiészteráz-enzim gátló szerek
A foszfodiészterázok az enzimmolekulák egy összetett csoportját adják, melyek lebontás
révén hozzájárulnak a sejten belüli ciklikus nukleotidák - nukleinsavak (DNS, RNS)
építőelemei - szintjének és elváltozásainak a szoros szabályozásához. A kiválasztás
alapján ható foszfodiészteráz gátlás terápiás hatékonysága már elismert olyan
állapotokban, mint pl.: a merevedési zavar, és a tüdő ereinek magas vérnyomása. Tény,
hogy a sildenafil sikeresen alkalmazható a szekunder Raynaud szindrómás betegek (az
ujjak rossz vérellátásával járó állapotával vagy anélkül) esetén az érgöccsel járó
„rohamok” súlyosságának és számának a csökkentésében. Emellett a tadalafil, az új
foszfodiészteráz-5 gátló, egy betegnél volt hatásos. Annak ellenére, hogy ezek a
tanulmányok még mindig eléggé behatároltak, megpróbálnak ésszerű magyarázatot
adni a további kutatások számára a foszfodiészterázok önálló-, vagy egy másik
hatóanyaggal (pl.: kálcium csatorna blokkolókkal) kombinált alkalmazásáról a
Raynaud szindróma kezelésében.
Autonóm idegrendszer
(vagy vegetatív idegrendszer: az idegrendszer akarattól független szabályozását
beidegző része)
A szimpatikus idegrendszer (a vegetatív idegrendszer része) közvetíti a kellő mértékű
érösszehúzó hatást az erek falára, és kiemelt szerepet játszik a bőr hőszabályozásában.
Mindamellett a szimpatikus idegrendszer stimuláló hatása elleni terápiás megközelítés a
Raynaud szindróma kezelésére elég kiábrándító volt a múltban. A nem-szelektív
idegdúc mögött ható szimpatikus idegblokkolók (szerző után: reserpin, guanethidin, and
phenoxybenzamin) alkalmazása nem lett bizonyítottan sikeres hosszú távú kezelésként.
A prazosin, egy [alpha]1-adrenerg (adrenalinnal hatást közvetítő) receptor (idegfelvevő
idegkészülék) ellen ható szer hatásosabb volt a placebonál, de a kezelés hatása mérsékelt
volt, és a mellékhatások is gyakoriak voltak. A szelektívebb [alpha]-adrenerg blokádot
nemrégiben vizsgálta egy randomizált, placebo-kontrollált, kettős vak tanulmány. A
kutatók vizsgálták az OPC-28326 gyógyszer hatását, és egy [alpha]2c-adrenerg receptor
ellen ható szer hatását a bőrhőmérsékletre és az ujjak vérkeringésére hirtelen
hideghatást követően. Ezek a tanulmányok alátámasztják az [alpha]2c-adrenerg
receptor fontosságát a hideghatásra kialakuló érreakció szabályozásában, de szélesebb
körű klinikai tanulmányokra van szükség, hogy bebizonyosodjon az OPC-28326 vagy a
más hasonló hatóanyagok hasznossága a Raynaud szindrómás betegek kezelésében.
Egyéb módszerek

Néhány újszerű kezelést is alkalmaznak már, és megindult néhány hivatalos kutatás is
ezek lehetséges értágító hatásáról Raynaud szindrómában. A helyi nitrátokat (a nitrát
típusú értágítók olyan gyógyszerhatóanyagok, melyek gyorsan és hatékonyan tágítják az
ereket) gyakran használják, de nem jól viselik a betegek. A szerotonin egy erős, az
érrendszerben keringő érösszehúzó, melyet a vérlemezkék szabadítanak fel, a Raynaud
szindrómában való szerepe még nincs tisztán meghatározva. Ennek ellenére az utóbbi
években, több beszámolóban is leírták az SSRI szerek (szelektív szerotonin újrafelvétel
gátlók) hasznosságát a Raynaud szindróma kezelésében. A kezelt betegek száma
rendkívül alacsony, és a Raynaud jelenség tüneteinek a rosszabbodását is leírták az
SSRI szerek alkalmazásakor. Jól megtervezett, placebo-kontrollált tanulmányokra van

szükség, hogy megállapíthassuk ezeknek a szereknek a valódi szerepét a Raynaud
jelenség kezelésében.

Egyre nagyobb számú bizonyíték igazolja, hogy az ún. „Rho-kinázok”-nak szerepe van
a hideghatásra kialakuló érösszehúzódásban. Továbbá a „Rho-kinázok” fokozott
aktivitását figyelték meg az agyi vér- és oxigénellátási zavarban, a szív koszorús ereinek
görcsekor, magas vérnyomás-, érgyulladás- és érelmeszesedés esetén is. A „Rho-
kinázok” ezért lényeges terápiás célpontok lehetnek úgy a heveny, mint a hosszú távú
endotheliális (erek belső bélésére jellemző) működészavar esetén Raynaud
szindrómában. Klinikai vizsgálatokra van szükség ennek a területnek a
feltérképezéséhez.

Raynaud szindrómás betegek esetén az ún. „A-botulinum toxin” ujjak közé való
fecskendezése után, a tünetek egyéni megítélés alapján (vizuál analóg skálával) javultak,
és objektív-, lézer-Dopplerrel igazolt vérkeringés fokozódás következett be a bőrben.
Ezen felül szimpatikus ideggátlást és az ujjak verőereit ellátó apró idegek sebészi
átvágását (szimpatektómia) alkalmazzák, de ebben a témában még hiányoznak a
kontrollált tanulmányok vagy a hosszú távú követések.

A vér- és oxigénellátási zavar (ischaemia) esetén a vér újra-átáramlása során és a szöveti
sérüléskor képződő szabad gyökök (nagy reakcióképességű, rövid életű molekulák,
amelyek képesek a szervezet bármely anyagában kárt okozni) a fő okai valószínűleg az
ér- és szövetkárosodásnak sclerodermában. Az antioxidánsok (oxidációt késleltető, vagy
gátló anyagok, hatástalanítják a szabadgyököket) alkalmazása megelőzheti a betegséget,
vagy csökkentheti a szövetkárosodást. A 3-Hydroxy-3 methylglutaryl-CoA reduktáz
gátlók (statinok) jó hatásúak lehetnek a sclerodermához társuló érkárosodásban, mert
csökkenthetik a vérlemezkék felhalmozódását, gátolhatják az erek simaizmainak
elburjánzását és fokozhatják az erek belső bélésének funkciózavarát, ezáltal elősegíti az
erek tágulását. A statin kezelés alkalmazásáról most végeznek tanulmányokat, és
használatuk még nem ajánlható a napi gyakorlatban.

Vérlemezke-elleni és véralvadásgátló terápia
Gyakran lehet találkozni apró vérrögökkel a sclerodermás betegek szövettani vizsgálata
során, ezért ajánlatos számukra a lehetséges kedvező hatás miatt a vérlemezkék-elleni
kezelés és az alvadásgátlás. Az aktivált vérlemezkék forrásai számos kulcsfontosságú
érösszehúzó anyagnak, mint pl.: a szerotonin, és hozzájárulhatnak a Raynaud
szindróma megjelenéséhez. Ajánlott, hogy minden sclerodermás beteg részesüljön
vérlemezke-elleni kezelésben napi 81 mg aspirin révén, hacsak nincs ennek egyéni
ellenjavallata.

Ujjkárosodások
Ujjfekélyek előfordulnak sclerodermában, és speciális kezelést igényelnek. Gyakran
szükség van antibiotikus kezelésre, ha jelen van másodlagos fertőzés. Az agresszív
értágító kezelésnek a célja az új fekélyek kialakulásának a megelőzése. Bőrszárazság és
következményes bőr-repedések alakulhatnak ki a szisztémás szklerózisos betegnél.
Olyan károsodások estén, melyek nem reagálnak jól az értágító kezelésre, a legjobb
megoldás az érintett terület krémekkel való ápolása (pl.: Eucerin, LacHydrin, Vazelin,
Theraplex). A sebgyógyulás lelassult a rossz keringés miatt, mely révén a beteg ki van

téve a másodlagos fertőzéseknek. Az aktív fekélyeket szappannal és vízfürdővel kezelik
napi kétszer, majd az érintett területet bekenik helyileg antibiotikus kenőccsel, és utána
védőruhával óvják. A szisztémás (testre ható) antibiotikus kezelést cellulitis (laza
kötőszövet gyulladása)-, vagy mély, másodlagos fertőzések, paronychia (körömágy
körüli fertőzés, gennyes gyulladás) estén alkalmazzák.

Fordította: Kisné Bálint Zsófia

Source: http://www.szkleroderma.hu/pdf/world_congres/wigley_hu.pdf

Inf010avc.indd

Tauchen Sie das Gerät niemals in Wasser oder Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Vergewissern Sie sich, dass die Sonde fest mit dem Gerät verbunden ist und versuchen Sie nie-mals, die Sonde an eine Steckdose, eine Tele- Patienteninformation fonanschlussdose oder eine externe Stromver-sorgung anzuschließen! Patiententagebuch Wir möchten Sie bitten, auf dem bei

Microsoft word - bando selezione cantanti

C O N S E R V A T O R I O D I M U S I C A “ N I C C O L O ’ P I C C I N N I ” Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca E’ indetta una selezione riservata ad allievi iscritti al Conservatorio di Musica Niccolò Piccinni di Bari nell’a.a. 2011-2012, finalizzata all’allestimento delle seguenti opere liriche, presso il Teatro Comunale Giuseppe Curci di Barle

Copyright 2014 Pdf Medic Finder