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nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn 53 ­­ Beta-Blocker bei Asthma und COPD H.Worth Beta-Blocker bei Asthma und COPD ± ein therapeutisches Tab. 1 Pharmakodynamische Wirkungen unter Beta-Blockade Verminderung der Noradrenalin-Freisetzung Die Substanzklasse der Beta-Rezeptorenblocker hat eine be- Verminderung des peripheren Gefäûwiderstandes sondere Bedeutung in der Pharmakotherapie von kardiovas- kulären Erkrankungen wie der arteriellen Hypertonie,der Verminderung der Reaktionen auf Katecholamine unter Belastung koronaren Herzkrankheit,Herzrhythmusstörungen oder der chronischen Herzinsuffizienz gewonnen. Der Wirkungsme- Verminderung des venösen Rückflusses und des Plasma-Volumens chanismus der Beta-Blocker beruht darauf,die Bindung der Katecholamine an Beta-Rezeptoren zu hemmen. Die einzel- Verminderung des Schlagvolumens, der Herzfrequenz und des nen Beta-Blocker entfalten prinzipiell ähnliche Wirkungen (Tab.1),sie unterscheiden sich jedoch in einigen pharmako- dynamischen und pharmakologischen Eigenschaften. Grund- sätzlich lassen sich unselektive Blocker (Propanolol,Nadolol, Penbutolol,Carvedilol u.a.) von Beta-1-selektiven Rezepto- ren-Blockern (Atenolol,Bisoprolol,Metoprolol u.a.) unter- Tab. 2 Pharmakodynamische Unterschiede von Beta-Rezeptoren- scheiden (Tab. 2). Trotz relativer Beta-1-Selektivität ist diese nicht strikt vorhanden ± ein Aspekt,der besondere Bedeutung bei Lungenkrankheiten hat. Ein weiteres Unterscheidungs- merkmal ist die intrinsisch-sympathomimetische Aktivität einiger Beta-Blocker (Oxprenolol,Pindolol u.a.),da für sie eine Reduktion der Mortalität bei koronarer Herzkrankheit nicht nachgewiesen werden konnte [7].
Die Hauptindikationen für den Einsatz von Beta-Rezeptoren- blockern sind in Tab. 3 dargestellt. Angesichts der positiven Effekte der Beta-Blocker auf die Morbidität und vor allem auch auf die Mortalität bei kardiovaskulären Erkrankungen einerseits und der bronchokonstriktischen Wirkung bei ob- struktiven Atemwegserkrankungen andererseits ist der Ein- satz dieser Substanzgruppe für Patienten mit Asthma und COPD kritisch zu diskutieren. Sicherlich kann eine Verschlech- terung des Asthma bronchiale oder der chronisch obstruk- tiven Bronchitis durch den Verzicht auf Beta-Blocker bei diesen Patienten verhindert werden,andererseits wird ihnen Tab. 3 Wesentliche Indikationen für den Einsatz von Beta-Blockern auch der Nutzen,z.B. infolge einer Reduktion der Mortalität um 40 % nach Herzinfarkt [13],vorenthalten.
arterielle Hypertoniekoronare Herzkrankheit, insbesondere Zustand nach Myokardinfarkt Insofern ist die Indikation zum Einsatz von Beta-Blockern bei Herzrhythmusstörungen supraventrikulärer und ventrikulärer Genese Patienten mit Asthma bronchiale und COPD unter Berück- sichtigung der Art der Erkrankung,des Schweregrades,der potenziellen Indikationen für den Einsatz von Beta-Blockern und des zu erwartenden Nutzens sowie der Möglichkeit medikamentöser Alternativen kritisch abzuwägen.
 Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York Unerwünschte Effekte von Beta-Blockern bei obstruktiven ren steigt die Acetylcholin-Freisetzung,wodurch über die Stimulation präjunktionaler M2-Autorezeptoren bei Lungen- gesunden eine weitere Freisetzung von Acetylcholin und Die Verschlechterung eines vorbestehenden Asthma bron- damit eine Steigerung des Tonus der Atemwege verhindert chiale unter Beta-Blockern wurde bereits kurz nach Einfüh- werden [1,3,25]. Durch einen Defekt im Bereich der M2- rung dieser Substanzklasse in die klinische Praxis beobachtet Rezeptoren in den Atemwegen asthmakranker Patienten kann [22]. Obwohl diese Eigenschaft der Beta-Blocker seit langem die durch Beta-blocker-induzierte gesteigerte Freisetzung von bekannt ist,wird immer wieder über lebensbedrohliche Acetylcholin im Gegensatz zur Situation bei Lungengesunden Zwischenfälle bei Asthmatikern,auch bei Patienten mit leich- nicht kompensiert werden. Infolge der gesteigerten Acetyl- tem Schweregrad der Erkrankung,unter dem Einsatz von cholin-Freisetzung werden mehr M3-Rezeptoren der glatten Beta-Blockern berichtet [14]. Die zur Bronchokonstriktion führende Dosis des Beta-Blockers kann insbesondere bei Asthmatikern in Abhängigkeit von den Begleitumständen Zusätzlich ist die bronchokonstriktorische Reaktion auf Ace- (Infekte,Allergenexposition) niedrig sein. So wird selbst tylcholin bei Asthmatikern verstärkt und kann zur Broncho- durch den Einsatz beta-blocker-haltiger Augentropfen in der konstriktion nach Beta-Blocker-Einnahme beitragen. Da De- Behandlung des Glaukoms über schwere Asthma-Anfälle bis fekte an den M2-Rezeptoren auch bei Patienten mit leichtem hin zu Todesfällen berichtet [8,11,28].
Asthma beobachtet werden,ist die auch bei leichtgradigem Asthma beobachtete Verschlechterung unter Beta-Blocker- Mehr als 90% der Asthmatiker zeigen nach Gabe des unselek- gabe erklärbar [2,23]. Diese Theorie wird auch durch die tiven Beta-Blockers Propanolol eine Bronchokonstriktion [35].
Tatsache gestützt,dass die beta-blocker-induzierte Broncho- Das Ausmaû der Bronchokonstriktion bei Applikation eines konstriktion bei Asthmatikern durch inhalative Anticholiner- Beta-Blockers kann hierbei nicht sicher vorhergesagt werden und korreliert offensichtlich nicht mit dem Schweregrad einer bronchialen Hyperreaktivität. Die Sensitivität gegenüber Be- Bei einigen Mutanten von Beta-2-Rezeptoren wurden Aktivi- ta-Blockern ist ausgeprägter bei Patienten mit gutem Anspre- tät und Aktivierung von G-Proteinen festgestellt,auch in chen auf Beta-2-Sympathomimetika im Bronchospasmolyse- Abwesenheit der Rezeptorbesetzung durch einen Agonisten Test [16]. Dies wird gestützt durch die Beobachtungen bei [21]. In dieser Situation wirken Beta-Blocker als inverse Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und/oder Agonisten,wobei verschiedene Beta-Blocker unabhängig vom Lungenemphysem,bei denen nach Gabe von Beta-Blockern Ausmaû ihrer beta-blockierenden Potenz unterschiedlich seltener eine Verschlechterung der Lungenfunktion auftritt starke inverse Agonisten sind. So wirkt Propanolol als starker, [20,24]. Ferner ist die Verschlechterung der Lungenfunktion Pindolol hingegen als schwacher inverser Agonist. Auch dies meist weniger ausgeprägt als bei Patienten mit Asthma mag zur Erklärung der unterschiedlichen Ausprägung der Bronchokonstriktion verschiedener Beta-Blocker bei Asthma- Beta-1-selektive Blocker führen seltener und in geringerem Ausmaû als nicht-selektive Beta-Blocker zur Bronchialobstruk- Bei Patienten mit schwerem Asthma wird als Mechanismus tion bei obstruktiven Lungenkrankheiten [10,12,15,19,27,34].
der Bronchokonstriktion durch Beta-Blocker auch die feh- Auûerdem ist die unter Beta-1-selektiven Beta-Blockern auf- lende Inhibition der Tachykinin-Freisetzung von sensorischen tretende Bronchialobstruktion durch Inhalation von Beta-2- Nerven der Atemwege diskutiert [18,31]. Die Gabe von Beta- Sympathomimetika reversibel [5]. Nicht-selektive Beta-Blo- Blockern führt in dieser Situation zu einer gesteigerten Frei- cker mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität wie setzung der Neuropeptide,die die Atemwegsentzündung und Pindolol verursachen weniger häufig eine Bronchokonstrik- die Bronchokonstriktion verstärken.
tion als Substanzen ohne intrinsische Aktivität [4]. Die durch nicht-selektive Beta-Blocker verursachte Bronchokonstriktion Konsequenzen für den Einsatz von Beta-Blockern bei kann allerdings nicht durch Beta-2-Agonisten beseitigt wer- Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen den. Beta-Blocker mit intrinsischer Aktivität haben sich in der Behandlung nach Herzinfarkt und bei chronischer Herzinsuf- Aus den Resultaten der angegebenen Studien lässt sich eine fizienz nicht bewährt,so dass ihr Einsatz bei Patienten mit Verschlechterung der Lungenfunktion infolge der beta- obstruktiven Atemwegserkrankungen angesichts gleichwerti- blockerinduzierten Bronchokonstriktion bei Patienten mit ger Alternativpräparate nicht indiziert ist.
Asthma bronchiale oder COPD ableiten. Das Risiko einer bedrohlichen Bronchialobstruktion unter Einsatz von Beta- Mechanismen der durch Beta-Blocker hervorgerufenen Blockern ist bei Asthmatikern deutlich höher als bei Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und/oder Lungen- Die Mechanismen,die zur beta-blockerinduzierten Obstruk- tion bei Asthmakranken führen,sind bisher nicht genau Bei Patienten mit Asthma bronchiale kann,wenn auch mit geklärt. Ein wahrscheinlicher Mechanismus für die beta- etwas geringerer Wahrscheinlichkeit,auch bei leichten und blockerinduzierte Bronchokonstriktion bei Asthmatikern wird mittleren Schweregraden bei Applikation von Beta-Blockern in einer Zunahme neuraler bronchokonstriktorischer Aktivität eine schwere Obstruktion auftreten. Das Ausmaû der Bron- gesehen. Über Beta-2-Rezeptoren und ihre Aktivierung durch chokonstriktion unter Einnahme eines Beta-Blockers kann Adrenalin wird die Acetylcholin-Freisetzung an cholinergen anhand einer einmaligen Gabe einer Einzeldosis nicht exakt Nerven in den menschlichen Atemwegen moduliert und der vorhergesagt werden,da die zu Asthma-Anfällen führenden cholinerge Tonus gedämpft. Bei der Blockade dieser Rezepto- Beta-Blocker bei Asthma und COPD ± ein therapeutisches Dilemma? Umstände eine beta-blocker-induzierte Obstruktion verstär- tung des Patienten eingesetzt wird. Die Therapie sollte unter gleichzeitiger Medikation mit Beta-2-Sympathomimetika und,sofern keine Kontraindikation besteht,auch von Anti- Vor Einsatz eines Beta-Blockers ist beim Patienten zu prüfen, cholinergika erfolgen [29]. Bevor der Einsatz von Beta-Rezep- ob eine alternative Medikation ohne ungünstige Auswirkung torenblockern beim Asthmatiker nach Herzinfarkt [6,29,32] auf die Lungenfunktion des Patienten zur Verfügung steht. Für empfohlen werden kann,ist zu prüfen,ob bei Patienten mit die meisten Indikationen,insbesondere die arterielle Hyper- klar definierten Schweregraden der Erkrankung Beta-Blocker tonie und das Glaukom sowie die Herzinsuffizienz,steht diese auch in niedriger Dosierung zu einer Reduktion der Mortalität in Form von Thiaziddiuretika,Kalziumantagonisten,ACE- führen,wie dies in der retrospektiven Studie von Gottlieb et Hemmern,Hydralazin,Clonidin,AT I-Antagonisten und Al- al. [12] für Patienten mit Asthma und COPD ohne klare phamethyldopa zur Verfügung. Auch bei den meisten Formen Definition des Asthma-Schweregrades und der Charakterisie- der ventrikulären und supraventrikulären Rhythmusstörun- rung der Patienten,die mit einer Bronchokonstriktion auf den gen kann mit Hilfe von Antiarrhythmika ohne beta-blo- Beta-Blocker reagierten,angegeben wurde [31].
ckierende Eigenschaften auf die Gabe des Beta-Blockers verzichtet werden,vielleicht mit Ausnahme des seltenen,bei Asthmatikern allerdings etwas häufiger beobachteten Syn- droms mit verlängerter QT-Dauer [26].
Beta-Blocker können bei Patienten mit Asthma bronchiale und COPD eine Bronchialobstruktion auslösen. Hiervon sind Angesichts der Reduktion der Mortalität nach Herzinfarkt Asthmatiker häufiger und in stärkerem Ausmaû betroffen als durch den Einsatz von Beta-Blockern auch für Patienten mit Patienten mit COPD. Zur Vermeidung einer durch Beta-Blo- obstruktiven Atemwegserkrankungen [13] ist für diese Indi- cker induzierten Bronchokonstriktion sollten bei obstruktiven kation der Einsatz von Beta-Blockern bei Patienten mit Atemwegserkrankungen medikamentöse Alternativen bevor- Asthma bzw. COPD zu diskutieren. Bei Rauchern findet sich zugt werden,die für die meisten Indikationen,insbesondere eine höhere Ko-Morbidität von koronarer Herzkrankheit und die arterielle Hypertonie,das Glaukom,die Herzinsuffizienz COPD. In dieser Patientengruppe stellt sich die Indikation zur und auch die supraventrikulären und ventrikulären Rhyth- Beta-Blockertherapie bei Zustand nach Herzinfarkt häufiger musstörungen zur Verfügung stehen. Nach Herzinfarkt und als beim Asthma. Da bei COPD-Patienten häufig eine irrever- perioperativ bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko sind Beta- sible Obstruktion und allenfalls ein geringes Ansprechen der 1-selektive Substanzen bei Patienten mit COPD indiziert,da Obstruktion auf Beta-2-Sympathomimetika beobachtet wird, der Nutzen mit Reduktion der Morbidität und der Mortalität kann der Beta-Blocker mit geringerem Risiko als bei Asthma- nach Infarkt die potentiellen Risiken bei sorgfältiger Beobach- tikern eingesetzt werden. In dieser Gruppe sollte der Einsatz tung des Patienten und geringer Initialdosis des Beta-Blockers des Beta-Blockers nach Herzinfarkt unter sorgfältiger Beob- überwiegt. Bei Patienten mit Asthma bronchiale sollten Beta- achtung des Patienten und Wahl einer niedrigen Initialdosis Blocker angesichts des gegenüber COPD-Patienten höheren keine Kontraindikation darstellen. Vorzuziehen sind Beta-1- Risikos einer unvorhersehbaren schweren Atemwegsobstruk- tion prinzipiell nicht eingesetzt werden.
Ferner erscheint für Patienten mit COPD und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko perioperativ der Einsatz von Beta- Blockern bei gröûeren operativen Eingriffen zur Reduktion 1 Aizawa H,Inoue H,Miyazaki N,Ikeda T,Shigematsu N,Itou Y.
einer myokardialen Ischämie,des Auftretens von Herzinfark- Effects of procaterol,a beta-2-adrenozeptor stimulant,on neuro- ten in der unmittelbar postoperativen Phase bzw. zur Verhin- effector transmission in human bronchial tissue. Respiration derung und Reduktion von Arrhythmien indiziert (cf. [33]).
2 Ayala LE,Ahmed T. Is there a loss of protective muscarinic Vorsicht ist geboten bei Patienten mit asthmatischer Bronchi- rezeptor mechanism in asthma? Chest 1991; 96: 1285±1290 tis,d.h. der Gruppe von COPD-Patienten,die eine höhere Barnes PJ. Muscarinic receptor subbtypes: implications for lung Reversibilität der Obstruktion und eine bronchiale Hyperre- aktivität aufweisen. Ein erhöhtes Risiko bzgl. einer Ver- Benson MK,Berrill WT,Gruikshank JM,Sterling GS. A compari- son of four beta-adrenoceptor antagonists in patients with schlechterung der Lungenfunktion unter Beta-Blockern ist asthma. Br J Clin Pharmacol 1978; 5: 415±419 ferner bei älteren Patienten vorhanden,bei denen eine Unter- 5 Carstairs JR,Nimmo AJ,Barnes PJ. Autoradiographic visualization scheidung zwischen Asthma bronchiale und COPD infolge der of betaadrenoceptor subtypes in human lung. Am Rev Respir Dis wenig reversiblen Obstruktion bei lange bestehendem Asth- 6 Chafin CC,Soberman JE,Demirkan K,Self T. Beta-blockers after myocardial infarction: do benefits ever outweigh risks in Bei Patienten mit Asthma bronchiale sollten Beta-Blocker angesichts des gegenüber COPD-Patienten höheren Risikos 7 Christ M,Wehling M. Betablocking agents in patients with einer unvorhersehbaren schweren Atemwegsobstruktion coronary artery disease and myocardial infarction. From hyper- prinzipiell nicht eingesetzt werden. Eine absolute Kontra- tension to heart failure. In: Boehm M,Zehender M (Hrsg).
indikation besteht für Patienten mit schwerem Asthma sowie im Asthma-Anfall. Sollte aus vitaler Indikation,z.B. einer 8 Daun TL,Gerber MJ,Shen AS,Fernandez E,Iserman MD, nicht anders beherrschbaren lebensbedrohlichen Herzrhyth- Cherniak RM. The effect of topic ophthalmic instillation of musstörung,der Einsatz eines Beta-Blockers notwendig sein, timolol and betaxolol on lung function in asthmatic subjects.
ist ein kardioselektiver Beta-Blocker zu empfehlen,der in möglichst niedriger Anfangsdosis unter sorgfältiger Beobach- 9 Feuring M,Schmidt BMW,Wehling M. Beta-Blocker. Stellenwert 30 Tattersfield A. Respiratory function in the elderly and the effects bei kardiovaskulären Erkrankungen. Internist 1999; 40: 680± of beta-bockade. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4: 1229±1232 31 Verleden GM,Belvisi MG,Rabe KF,Miura M,Barnes PJ. Beta-2- 10 Fogari R,Zoppi A,Teltamanti F,Poletti L,Rizzandi G,Fiocchi G.
Adrenoceptors inhibit NANC neural bronchoconstrictor respon- Comparative effects of celiprolol,propanolol,oxprenolol,and ses in vitro. J Appl Physiol 1993; 74: 1195±1199 atenolol on respiratory function in hypertensive patients with 32 White CM. Prevention of suboptimal beta-blocker treatment in chronic obstructive lung disease. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4: patients with myocardial infarction. Ann Pharmacother 1999; 11 Fraunfelder FT,Baker AF. Respiratory effects of timolol. N Engl J 33 Wiener-Kronish JP,Albert RK. Preoperative Evaluation. In: Mur- ray JF,Nadel JA,Mason RJ,Boushey HA (Hrsg) Textbook of 12 Gold MR,Dec GW,Cocca-Spofford D,Thompson BT. Esmolol and Respiratory Medicine. 3rd edition. Philadelphia: Saunders,2000; ventilatory function in cardiac patients with COPD. Chest 1991; 34 Wilcox PE,Ahmad D,Darke A,Parsons J,Carruthers SG.
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