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JA Delmonte
Obesidad, insuficiencia cardíaca y rimonabant
CARDIOMETABOLISMO
Obesidad, insuficiencia cardíaca y rimonabant
Introducción
Heart. Se clasificaron a las personas con un IMC de 18,5 a24,9 como “normales”; aquéllas con un IMC de 25,0 a 29,9 En la actualidad, por una parte unos cinco millones de per- con “sobrepeso”; y aquéllas con 30,0 ó más: “obesas”.
sonas padecen insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en Se investigó la incidencia de IC en 5881 participantes (edad los Estados Unidos de Norteamérica, siendo el diagnóstico media de 55 años; 54% mujeres), con un promedio de se- más común en las personas mayores de 65 años que ingre- guimiento cuidadoso de 14 años, durante el cuál todos los san al hospital, y por otra parte, como ha sido mencionado diagnósticos de IC fueron tenidos en cuenta.
en numerosos trabajos y por paneles de expertos, casi el Se randomizaron en este estudio 258 mujeres y 238 hom- 60% de la población adulta de los Estados Unidos tiene so- bres, todos con IC. Luego del ajuste para factores de riesgo brepeso o es obesa, con un contundente resultado de morbi- conocidos (como el consumo de tabaco, de alcohol, enfer- lidad y mortalidad1. Ya que la obesidad aumenta el riesgo medad cardíaca valvular, o diabetes), se encontró que los de las causas más frecuentes de insuficiencia cardíaca (IC), individuos obesos (IMC > 30) eran dos veces más propen- se espera una asociación entre estas condiciones. Sin em- sos a desarrollar IC que las personas de “peso normal”.
bargo, ha persistido la controversia con respecto a si la obe- Las personas con “sobrepeso” (25 > IMC < 30) eran un 45% sidad es un factor de riesgo independiente para la IC, e in- más propensos a desarrollar IC que las personas de “peso cluso para la enfermedad coronaria (EC). Es así como se normal”. Puesto de otra manera, el riesgo de desarrollo de han presentado y evidenciado un riesgo aumentado de IC IC aumentó un 5% en hombres, y 7% en mujeres, por cada en el estudio Framingham (Framingham Heart Study) y en otros estudios de cohorte2,3,4. Por ejemplo, el score del ries- Se estima que el 34% de los adultos estadounidenses tienen go para la predicción de EC de Framingham excluyó la obe- sobrepeso, y que el 27% son obesos. Más aun, se estima sidad, porque se pensaba que afectaba el riesgo indirecta- que el 13% de los niños de entre 6 y 11 años tienen sobrepe- mente a través de sus efectos en otros factores mayores5.
so, al igual que el 14% de los adolescentes de entre 12 y 19 Así, se ha reconocido que la extrema obesidad es un factor años. De acuerdo a ello, concluyen los autores, la obesidad de riesgo para IC. Pero se desconocía si el sobrepeso y gra- ha alcanzado proporciones epidemiológicas y está aumen- dos menores de obesidad tenían también un riesgo. Las per- tando, y si bien la proporción total de muerte por enferme- sonas extremadamente obesas tienen más posibilidad de dades cardíacas está disminuyendo, la proporción de muer- morir prematuramente a causa de IC, pero ¿qué tan grande te por IC no ha cambiado. Por ello, estar en riesgo de IC es es el riesgo para aquellos que tienen “sólo un poco de so- un tema muy importante para la salud pública.
Kenchaiah y col.6 reportaron este aumento progresivo en elriesgo de IC, en base a múltiples variables y a análisis tiem- Obesidad e insuficiencia cardíaca
po-dependientes, confirmando que el mismo es, por lo me-nos, parcialmente independiente de otros factores de riesgo En 2002, Kenchaiah y col. 6, investigadores del US Natio- asociados con el exceso de peso corporal. La obesidad sola nal Heart, Lung, and Blood Institute de Boston, utilizaron fue estimada para responsabilizar al 11% de los casos de IC el índice masa corporal (IMC) -body mass index: BMI- (cal- culado a través de la relación entre el peso en kilogramos Varios aspectos de estas observaciones importantes mere- dividido por el cuadrado de la altura en metros) para cate- gorizar los pacientes en el conocido estudio Framingham La definición de IC en el estudio Framingham requiere quese reúnan al menos dos criterios mayores o un criterio ma- * Internal Medicine Doctor, Brooklyn Hospital Center, yor y dos criterios menores. Desgraciadamente, la obesidad misma es frecuentemente asociada con muchos de estos re- Correspondencia: José A. Delmonte, MD
sultados, incluyendo ortopnea, cardiomegalia, edema, dis- Section of Internal Medicine, Brooklyn Hospital Center nea en el ejercicio, y pérdida de peso, como respuesta al 121 Dekalb Avenue Brooklyn, NY 11201 - USATel: 718-250-8000 tratamiento, lo cual hace difícil de diagnosticar una IC en pacientes obesos7. Sin embargo, es improbable que el nú-mero de diagnósticos falsos positivos fuera lo suficiente- Trabajo recibido: 05/02/2007Trabajo aprobado: 12/03/2007 mente grande para invalidar los resultados de este estudio.
Insuf Cardiac 2007; (Vol 2) 1:27-31
Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org
JA Delmonte
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La pregunta más intrigante elevada por el informe de Ken- ranzas de éxito12. Sin embargo, incluso en la ausencia de tal chaiah y col. es ¿cómo un elevado IMC lleva a la IC? El éxito, la identificación de los mediadores del exceso de ries- sobrepeso y la obesidad están asociados a otras patologías go de IC puede facilitar el desarrollo de estrategias adicio- como: hipertensión arterial (HTA), EC, hipertrofia ventri- nales para prevenir este resultado. Por ejemplo, los inhibi- cular izquierda (HVI), y diabetes (DBT), las cuales son cau- dores del sistema renina-angiotensina deben ser agentes pre- sas importantes de IC. No obstante, en modelos de múlti- feridos para tratar la HTA, porque han demostrado ser efec- ples variables, el IMC surgió como un predictor significati- tivos en causar regresión de HVI, previniendo DBT, previ- vo independientes de IC, y permaneció como tal cuando niendo IC, y reduciendo la mortalidad y morbilidad cardio- estos otros factores fueron analizados junto con el IMC como vascular (CV) entre los pacientes de alto riesgo con HTA, co-variantes tiempo-dependientes. Estos resultados sugie- DBT, y enfermedad vascular13,14. Similarmente, la metfor- ren que la obesidad misma, o algunos mecanismos interme- mina debe ser el agente hipoglicémico preferido en perso- nas con sobrepeso con DBT tipo 2, dados los resultados del La obesidad severa (peso corporal que excede el peso ideal estudio prospectivo sobre DBT del Reino Unido (United en un 75%) se ha reconocido por mucho tiempo como causa Kingdom Prospective Diabetes Study), y deben ser conside- de una forma de miocardiopatía caracterizada por sobrecar- rados para pacientes con alto riesgo de DBT12,15.
ga crónica de volumen, HVI, y dilatación ventricular izquier- Intuitivamente, uno anticiparía que la obesidad debe afec- da8. La hipoventilación y la apnea del sueño relacionadas a tar adversamente el resultado para los pacientes con IC.
la obesidad, también pueden contribuir.
Sorprendentemente, no lo ha hecho, y algunos incluso su- Es probable que el riesgo aumentado de IC sea mediado por gieren que el sobrepeso y la obesidad pueden tener un me- las consecuencias fisiológicas y metabólicas de sobrepeso.
jor pronóstico16,17. Esta paradoja no puede explicarse com- Los investigadores del Framingham han informado previa- pletamente por el efecto adverso de la pérdida de peso no mente que un IMC creciente, después del ajuste para la edad planeada en el pronóstico de los pacientes con IC, pero es y la presión sanguínea, puede ser un predictor independien- prematuro traducir estos resultados en una recomendación te de HVI; su prevalencia, evaluada por ecocardiografía, fue para evitar la pérdida de peso en los pacientes con sobrepe- > a un 30% entre personas obesas y a un 10% entre perso- so, aunque la pérdida agresiva de peso probablemente debe nas con sobrepeso9. En contraste, en los estudios actuales, la HVI (diagnosticada por electrocardiografía) no es másfrecuente en los grupos obesos o con sobrepeso. Así, la con- Nuevas opciones terapéuticas: Rimonabant
tribución de HVI, que estaba entre los predictores más po-deroso de IC en estudios previos al Framingham, se infra- La epidemia de obesidad en los países desarrollados ilustra valoró notablemente en los análisis actuales.
la incapacidad de los mecanismos homeostáticos para com- El efecto de las consecuencias metabólicas de la obesidad pensar un nivel de vida sedentario19 y el acceso casi ilimita- fue similarmente desestimado desde que la DBT y el coles- do a ingerir comidas de poco valor nutritivo y altamente terol total fueron las únicas medidas relevantes utilizadas.
calóricas. Aunque la modificación de los hábitos nutritivos Se reconoce ahora que las personas con sobrepeso y obesas y de actividad física es la piedra angular de terapia para la sin DBT, particularmente aquéllos con obesidad abdominal, obesidad, puede requerirse una farmacoterapia enfocada en a menudo tienen un racimo de resultados clínicos y meta- la mejora del perfil de riesgo metabólico en pacientes obe- bólicos llamado síndrome metabólico10. Este síndrome se sos (abdominalmente) que poseen alto riesgo de diabetes y caracteriza por la resistencia a la insulina y por una particu- enfermedad CV. El sistema endocanabinoide (SEC) recien- lar dislipidemia aterogénica (niveles altos de colesterol li- temente descubierto y el receptor cannabinoide CB120, con gado a la lipoproteína de baja densidad, colesterol ligado a sus roles reportados en la regulación de equilibrio de ener- la lipoproteína de muy baja densidad, y triglicéridos y nive- gía y composición del cuerpo, ofrecen un nuevo blanco para les bajos de colesterol ligado a la lipoproteína de alta densi- inducir la pérdida de peso y mejorar el metabolismo de hi- dad), pero también está asociado con niveles elevados de proteína C reactiva, una propensión aumentada a la trom- El SEC consiste en una familia de derivados agonistas de bosis, y activación del sistema nervioso simpático. No sor- fosfolípidos endógenos, de corta vida y producidos local- prende que el síndrome metabólico haya surgido como un mente (endocannabinoides)23,24 y en el receptor de la cupla factor de riesgo mayor para los eventos cardiovasculares11 protéica G -CB125, la cual activan. Los receptores de CB1 y probablemente ha sido un precursor no detectado de IC en se expresan predominantemente en varias áreas del cerebro y en órganos periféricos, incluyendo sistema nervioso autó- Es importante, si la obesidad es un predictor independiente nomo, hígado, músculo, tracto gastrointestinal, y tejido adi- de IC, o si el riesgo es mediado por otras anormalidades fisiológicas y metabólicas. Está claro que el sobrepeso cor- La estimulación de los receptores CB1 en las células grasas poral es responsable, en un alto grado, de estos procesos, y promueve lipogénesis e inhibe la producción de adiponecti- que la prevención o tratamiento exitoso de sobrepeso y obe- na21,26, una citoquina derivada del tejido adiposo que tiene sidad debe reducir el riesgo de IC. El éxito de la modifica- propiedades antidiabéticas y antiateroscleróticas potencial- ción del estilo de vida, previniendo la DBT en una pobla- mente importantes27. El rimonabant, el primer bloqueante ción generalmente obesa, prediabética, proporciona espe- específico del receptor CB1, ha demostrado reducir la in- JA Delmonte
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corporación de comida y el peso corporal en animales trata- de colesterol HDL total, así como los cambios en el tamaño dos, y alterar la actividad metabólica en el tejido adiposo28 de la partícula de LDL, los niveles de adiponectina, la tole- induciendo la expresión del gen adiponectina29. Los resul- rancia a la glucosa, niveles de insulina en ayunas y post- tados de un estudio de tres fases que envuelve a pacientes challenge (marcadores para el riesgo de diabetes), y los ni- obesos (Rimonabant in Obesity-Europe [Río-Europe] Stu- veles plasmáticos de proteína C reactiva y en la proporción dy) mostraron que el rimonabant induce la pérdida signifi- de los pacientes que se encuentran en el criterio de NCEP- cativa de peso y mejora los factores de riesgo metabólicos ATPIII para el síndrome metabólico.
para la diabetes y la enfermedad CV30. Sin embargo, los El rimonabant no tenía efecto sobre los niveles de coleste- pacientes enrolados en el estudio sólo fueron seleccionados rol LDL. Los pacientes con obesidad abdominal y síndrome en base al sobrepeso. Por consiguiente, se examinaron los metabólico generalmente no tienen los niveles de coleste- efectos del rimonabant en personas de riesgo elevado de en- rol LDL elevados39; pero, expresan un fenotipo de dislipi- fermedad CV, como los pacientes con dislipidemia obesos demia con triglicéridos elevados, baja relación HDL/LDL o con sobrepeso. Además, como en el estudio RIO-Europe asociado con insulino-resistencia40. Aunque el nivel de co- sólo se medían factores de riesgo tradicionales para enfer- lesterol LDL por sí solo puede predecir fuertemente riesgo medad CV, se exploró el efecto del rimonabant en otros mar- CV41, el perfil de riesgo metabólico de la obesidad abdomi- cadores de riesgo metabólico clave para la enfermedad CV, nal40,42 aumenta el riesgo de EC para cualquier nivel de co- como el tamaño de partículas de lipoproteínas de baja den- lesterol LDL43. En el estudio RIO-Lipids, las proporciones sidad (LDL) y los niveles plasmáticos de proteína C reacti- de las particulas pequeñas y largas de LDL fueron alteradas con rimonabant, comparado con placebo, en ausencia decualquier cambio en los niveles de colesterol LDL.
Discusión
Si bien los pacientes que reúnen los criterios NCEP-ATPIIIpara el síndrome metabólico tienen un perfil de riesgo de El reporte NCEP-ATPIII y el recientemente publicado con- enfermedad CV distinto, la relevancia clínica de hacer del senso del National Heart, Lung and Blood Institute y de la síndrome metabólico un objetivo tratable, más allá de los American Heart Association, resaltaron a la obesidad abdo- factores clásicos de riesgo, ha sido debatida44. En conse- minal (evaluada por el perímetro de la cintura) como un cuencia, la relevancia clínica de reducir la proporción de marcador de riesgo CV importante y como el blanco prima- pacientes que reúnen esos criterios NCEP-ATPIII para el rio para el tratamiento del síndrome metabólico31-35. Existen síndrome metabólico por el uso de rimonabant, puede cues- pocas herramientas para tratar colectivamente la patofisio- tionarse si no se acompaña de cambios favorables en los logía subyacente en los pacientes abdominalmente obesos marcadores de la insulino-resistencia y la obesidad abdo- de alto riesgo, y la mayoría de los estudios publicados so- minal, como tolerancia a la glucosa y niveles de insulina, bre obesidad enrolaron principalmente a pacientes con ries- adiponectina, y proteína C reactiva, los cuales, cuando son go CV relativamente bajo (es decir, las mujeres obesas no anormales, se asocian a la obesidad visceral y al síndrome seleccionadas para la presencia de factores de riesgo CV)36.
metabólico45,46. Los resultados del estudio RIO-Lipids con En el reciente estudio RIO-Europe en pacientes obesos, se respecto a la proteína C reactiva, son consistentes con el halló que el bloqueo del receptor CB1 con rimonabant re- efecto beneficioso reportado de pérdida de peso en la infla- duce el peso corporal y el perímetro de cintura, mejora la mación47,48. Aún permanece siendo explorado si la reduc- homeostasis glucosa-insulina plasmática, y produce un au- ción en los niveles de proteína C reactiva será aditiva, o mento sustancial en el nivel plasmático de colesterol HDL sinérgica con la reducción en los niveles de proteína C reac- (un mayor cambio que lo que podría esperarse de la pérdida tiva y la protección CV atribuidas a las estatinas y a los de peso sola)30. Estos resultados sugirieron un efecto inde- ácidos fíbricos49,50. Aunque la HTA es considerada el com- pendiente de pérdida de peso del rimonabant en el riesgo ponente prominente del síndrome metabólico51, es más pre- metabólico, que puede mediarse por el efecto de rimona- valente entre pacientes con obesidad abdominal e insulino- bant en la secreción de adiponectina por las células grasas, resistencia, y la condición normalmente responde a la pér- como ha sido informado en los estudios experimentales en dida de peso52. El rimonabant, a una dosis de 20 mg, redujo la presión sanguínea total, sobre todo entre los pacientes Despres y col.37 exploraron el efecto del rimonabant en una población de alto riesgo de pacientes con dislipidemia en Finalmente, los resultados del estudio RIO-Lipids proveen sobrepeso u obesos, con un enfoque en los marcadores de evidencia de un efecto independiente de pérdida de peso riesgo metabólicos como el tamaño de partículas de LDL y del rimonabant en los niveles de adiponectina. Este hallaz- los niveles de proteína C reactiva y adiponectina. Compara- go puede ser de importancia clínica, ya que el nivel alto del do con placebo, el rimonabant a una dosis de 20 mg por día adiponectina ha sido reportado como predictivo de un ries- indujo pérdida de peso significativa y reducción en el perí- go reducido de diabetes y eventos CV53,54. La obesidad ab- metro de cintura, realizando una movilización sustancial de dominal está acompañada por niveles reducidos de adipo- grasa abdominal y mejorando perfil de riesgo CV38. Los efec- nectina, y la hipoadiponectinemia es, en parte, responsable tos adicionales de rimonabant a esta dosis, comparado con de los bajos niveles de colesterol HDL en la obesidad abdo- placebo, incluían mejoras significativas en los triglicéridos minal55. Como los cambios en los niveles de adiponectina plasmáticos, el colesterol plasmático HDL, y la proporción observados en el presente estudio se correlacionan con los JA Delmonte
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Source: http://www.insuficienciacardiaca.org/pdf/1_vol2/08_cardiometabolismo.pdf