Tacrolimus

Fórmula molecular: C44H69NO12.H2O (forma monohidratada) Peso molecular: 822,0 (forma monohidratada). Categoria Terapêutica: agente imunossupressor. Descrição Tacrolimus é uma lactona macrolídea isolada de culturas da bactéria Streptomyces tsukubaensis. Fator de equivalência As preparações contendo Tacrolimus devem ser dosificadas em relação à forma ani-dra. Portanto, em caso de utilização da forma hidratada é necessário aplicar o fator de equivalência. O fator de equivalência do Tacrolimus monohidratado é igual 1,022. Considerações Gerais sobre estabilidade Preparações sólidas (ex. cápsulas) contendo Tacrolimus devem ser armazenadas em temperatura ambiente controlada. Preparações líquidas e semi solidas devem ser conservadas entre 5 a 25ºC. pH de estabilidade: em altos valores de pH ocorre um substancial aumento da veloci-dade de decomposição do Tacrolimus, apresentando maior estabilidade na faixa de pH entre 2 a 6. Propriedades Tacrolimus pertence a um grupo de fármacos chamados lactonas macrolídeas ou inibi-dores da calcineurina. Possui atividade imunossupressora semelhante à da Ciclospori-na, sendo também utilizado para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos. Estudos clínicos mostraram que o Tacrolimus (principalmente quando aplicado de for-ma tópica) é um tratamento eficaz para doenças inflamatórias da pele, tais como a dermatite atópica e a psoríase. Tacrolimus atua no sistema imunológico e diretamente nas células da pele. Seu mecanismo de ação é similar ao do creme de Pimecrolimus. Tacrolimus - (C44H69NO12) Tacrolimus se liga a receptores na célula chamados proteínas conectoras FK. O com-plexo fármaco-protéico resultante inibe a calcineurina (transmissor de fosfatase de-pendente de cálcio) que por sua vez, reduz a atividade dos linfócitos T do sistema i-munológico. Como conseqüência disso, as células T não liberam suas citosinas (que ocasionam a inflamação, vermelhidão e o prurido). Adicionalmente, o Tacrolimus possui efeito direto nas células da pele (queratinócitos). Aparentemente, ele reduz o número de receptores IL-8 de citosina no queratinócito, reduzindo assim, a inflamação. Recentemente, foi apresentado no Congresso Mundial de Dermatologia em Paris o uso do Tacrolimus para o tratamento do vitiligo, sem necessidade do uso de radiação ul-travioleta. O tratamento tópico proporcionou boa repigmentação no uso duas vezes ao dia, após um período de quatro meses, sem grandes efeitos colaterais. Um estudo avaliou a eficácia e segurança do uso de pomada de Tacrolimus 0,1% no tratamento de vitiligo generalizado. Os pacientes foram tratados com duas aplicações diárias e os resultados foram avaliados a cada quatro semanas através de biópsias. Após 24 semanas, 17 de 19 pacientes (89%) atingiram níveis variados de repigmen-tação. Houve decréscimo significante nos índices gerais de gravidade da doença. Treze pacientes obtiveram uma repigmentação maior que 75% nas lesões da face e/ou do pescoço. Os sintomas de irritação foram mínimos . A eficácia de Tacrolimus associado ao uso do laser Excimer de 308-nm no tratamento de lesões vitiliginosas resistentes a tratamentos prévios com raios ultravioleta foi ava-liada num estudo. As lesões de catorze pacientes com 12 a 63 anos de idade foram divididas em dois grupos, sendo que um dos grupos recebeu apenas o tratamento com laser e o outro recebeu tratamento combinado à aplicação de pomada com 0,1% de Tacrolimus, aplicada duas vezes ao dia nas lesões. Para cada lesão tratada, a lesão não-tratada no lado oposto serviu como controle. Os resultados nas lesões tratadas com Tacrolimus e laser foram superiores. Enquanto que 85% das lesões tratadas somente com laser apresentaram repigmentação, isso aconteceu em 100% das lesões que receberam também Tacrolimus. A taxa (intensi-dade) da repigmentação também foi bem maior no grupo de Tacrolimus: 75%, contra apenas 20% no outro grupo. Os efeitos adversos foram limitados e a tolerância exce-lente. O estudo concluiu que o tratamento combinando o uso de pomada Tacrolimus 0,1% e o laser Excimer de 308-nm é superior à monoterapia com laser no tratamento de le-sões vitiliginosas resistentes ao ultravioleta e, que este tratamento deve ser proposto apenas para áreas sensíveis ao UV, como a face, o pescoço, o tronco e os membros, com exceção de proeminências ósseas e extremidades. A segurança e eficácia da pomada de Tacrolimus a 0,1% no tratamento da dermatite atópica palpebral foram avaliadas em um estudo clínico aberto realizado com 20 paci-entes como dermatite palpebral de moderada a severa. Os pacientes aplicaram a po-mada de Tacrolimus a 0,1% 2x ao dia durante 8 semanas e, foram acompanhados por 2 semanas adicionais após o último dia do tratamento. Um total de 80% dos pacientes obteve melhora significante em 8 semanas. Os efeitos adversos foram limitados a ar-dência e prurido local, ocorridos nos primeiros dias de aplicação. Não houve aumento significativo da pressão ocular durante o estudo. Nenhum dos pacientes desenvolveu catarata ou glaucoma durante o estudo. A pomada de Tacrolimus demonstrou ser segura e eficaz no tratamento da dermatite palpebral moderada e severa. Indicações • Transplante de órgãos e tecidos: utilizado tanto para produzir uma imunos- supressão primária para controlar a rejeição do órgão transplantado. • Tratamento de dermatite atópica de moderada a severa: em adultos e crianças que estejam respondendo mal a terapias convencionais (emolientes, esteróides tópicos e orais, antibióticos, fototerapia) e/ou sofrendo dos efeitos colaterais da terapia convencional. Não existe cura para a dermatite atópica, mas Tacrolimus proporciona tratamento livre de esteróides para o controle dos sintomas. Seu uso freqüentemente alivia o prurido e a inflamação causados pe-la dermatite atópica. • Líquen plano, lupus discóide: Tacrolimus tópico também pode ser útil para casos de líquen plano, lupus discóide e muitas outras doenças inflamatórias da pele. • Eczema, psoríase e dermatite alérgica induzida pelo contato com ní- quel: estudos recentes mostram o sucesso de terapias com Tacrolimus nesses casos ; • Vitiligo: no tratamento do vitiligo foi largamente estudado. • Dermatite palpebral: pomada 0,1% 2x/dia durante 8 a 10 semanas • Em veterinária: dermatite atópica em cães (pomada 0,1% 1x/dia), pênfigo, tratamento de fístulas perianais em cães (pomada 0,1% 1-2x/dia durante 16 semanas), como lacrimo estimulante e na prevenção de transplante de córnea Contra-indicações O uso é contra-indicado nos casos de hipersensibilidade conhecida a Tacrolimus ou qualquer outro componente da preparação, bem como nos casos de gravidez e ama-mentação, nos casos de infecções de pele confirmadas ou mesmo suspeita de infec-ções (bacterianas ou virais). Deve-se evitar a exposição à luz solar natural ou artifici-al, durante o uso de Tacrolimus. Para conhecer as interações e precauções, consulte as referências. Efeitos adversos A maioria dos pacientes tolera bem o uso de Tacrolimus. O efeito adverso tópico mais comum pode ser sentido ao redor do local de aplicação, como uma sensação de calor ou de queimação. Este efeito é geralmente suave ou moderado e desaparece após al-guns dias de tratamento. Porém, se esta reação persistir por mais de uma semana o tratamento deve ser reavaliado. Outros efeitos comuns incluem dor de cabeça, tosse, febre, sintomas de gripe, dores musculares, infecção dos folículos pilosos (foliculite) e acne. Ao contrário dos corticos-teróides tópicos, Tacrolimus não ocasiona o afinamento da pele, sendo, portanto, a-propriado para aplicação em áreas de pele fina como o rosto, pescoço e dobras de pe-le. Posologia A dose oral inicial recomendada após transplante de fígado EM ADULTOS é de 100 a 200 mcg/kg/dia divididos em 2 doses. A dose inicial oral após transplante de rins é de 150 a 300 mcg/kg/dia divididos em 2 tomadas. A administração deve iniciar aproxi-madamente 6horas após o transplante de fígado e dentro de 24horas após transplante de rins. A dose oral recomendada para crianças é de 0,15mg a 0,4mg/kg/dia divididos em duas doses (as crianças normalmente requerem proporcionalmente mais altas que adultos). Para o tratamento do eczema atópico (dermatite atópica), nos casos em que as tera-pias convencionais são ineficazes ou inadequadas, utiliza-se o Tracrolimus por via tó-pica 2x ao dia na forma de pomada a 0,03 a 0,1%. O tratamento deve se prolongar durante uma semana a mais depois da resolução dos sinais e sintomas da patologia. O tratamento inicial é feito por um curto período, para avaliar a resposta do organis-mo, e se for eficaz, o tratamento pode continuar por um período prolongado (6-12 meses), se necessário. Uma fina camada da pomada deve ser massageada suavemen-te e completamente nas áreas afetadas duas vezes ao dia. As crianças devem ser tratadas com pomada de Tacrolimus a 0,03%. Uma pomada mais concentrada (0,1%) destina-se ao uso em adultos. Os estudos mostram que o tratamento com Tacrolimus tópico mostra benefícios após uma semana e benefício máximo a partir de 3 meses de tratamento. Para o tratamento de vitiligo, das mani-festações cutâneas do lupus eritematoso e da psoríase , os estudos mencionam a utili-zação pomada de Tacrolimus a 0,1%. Exemplos de Formulas 1) Tacrolimus (monohidratado), Suspensão Oral 0,5 mg / mL Tacrolimus monohidratado . 0,0511g* Flavorizante framboesa . 1mL Flavorizante Marshmallow . 0,5mL Veículo suspensor oral (Suspen-Plus) 30 mL Xarope simples qsp 100mL *0,0511g de Tacrolimus monohidratado equivalem a 0,05g de Tacrolimus ba-se anidra. Fator de equivalência do Tacrolimus monohidratado é igual a 1,022 (Feq=1,022). Modo de preparo: 1. Proteger as mãos com luvas de látex (para proteger o manipulador ). 2. Pesar o Tacrolimus cuidadosamente em uma balança analítica e verte-lo para um gral de vidro. 3. Adicione gradualmente pequenas quantidade da mistura do veículo suspensor com o xarope simples e triture para formar uma pasta fina e uniforme. 4. Adicione uma quantidade adicional do veículo e misture. 5. Transfira o conteúdo do gral para um cálice graduado e ajuste para o volume final adicionando uma quantidade suficiente do veículo. 6. Envasar em frasco de vidro âmbar e rotule “agite bem antes de usar”. pH de estabilidade: entre 2,0 a 6,0. O Tacrolimus se decompõe mais rapidamente em meios com valores altos de pH. Embalagem recomendada: frasco de vidro âmbar. Temperatura de armazenamento recomendada: sob refrigeração Estabilidade aproximada: 56 dias 2) Pomada com Tacrolimus a 0,03 – 0,1% Tacrolimus . 0,1g Óleo mineral. qs Petrolato hidrofílico* qsp.100g Modo de preparo: 1. O manipulador deve usar luvas de látex e máscara protetora de forma a evitar o contato direto com o Tacrolimus. 2. Em um gral ou placa de espatulação, levigar o Tacrolimus com uma pequena quan-tidade de óleo mineral até formar uma pasta fina. 3. Incorporar ao passo 2 o Petrolato hidrofílico, utilizando o princípio da diluição geo-métrica. 4. Envasar em bisnaga de alumínio revestida. Petrolato hidrofílico* Petrolato Hidrofílico USP (vaselina hidrófila) Colesterol . 3 % Álcool estearílico . 3 % Cera branca . 8 % Vaselina branca . 86 % Procedimento de preparo: Passo 1-Fundir a o álcool estearílico, a cera branca e a vaselina branca em banho-maria ou em uma placa de aquecimento a 70-75oC. Passo 2 -Adicione o colesterol na mistura anterior, misturando-os. Passo 3 - Retire a mistura do aquecimento e agite até a sua solidificação. 3) Solução oftálmica com Tacrolimus a 0,03% (Uso veterinário) Tacrolimus . 0,03g Óleo de oliva ou Triglicérides do ac. cáprico/caprílico qsp 100mL (Mande 10mL) A manipulação deve ser realizada dentro de normas assépticas estabelecidas pelas Boas Práticas de Manipulação de Produtos Estéreis descritas na RDC-33 – 2000. 1.Aqueça o veículo entre 50-60o C. 2. Adicione o Tacrolimus ao passo 1 e agite por 1 hora, mantendo a temperatura entre 50-60o C. 3. Filtre em filtro 0,22 micra (especial para filtrar óleos) e envase em frasco gotejador de vidro âmbar previamente esterilizado. Validade: 30 dias. Referências Bibliográficas 1) The Merck Index – 12a Edição – Tacrolimus – Monograph Number - 9200 – The 2) DermNet NZ – Tacrolimus – Treatments (http://dermnetnz.org/treatments/tacrolimus.html); 3) Medicine.net.com – Tacrolimus – Crohn’s Disease (http://www.medicinenet.com/tacrolimus/article.htm) and Tacrolimus ointment (http://www.medicinenet.com/tacrolimus_ointment/article.htm); 4) http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=303 5) Dra. Denise Steiner – Dermatologista – Clinica Stöckli – Tacrolimus (http://denisesteiner.com.br/derma_geral/vitiligo3.htm); 6) AAD American Academy of Dermatology – Topical Immunomodulators Prove Effec- tive in Treating Eczema Patients Itching for Some Relief. – July 29, 2004. 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Source: http://www.extratusvida.com.br/pdf/Tacrolimus.pdf