4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 Inhaltsverzeichnis Titel, Autoren, Klinik/Institut
1.1 TRUFFLE Study
A.K. Ertan1, C. Hofstätter1, J. Hentschel2, G. Shamdeen2, L. Gortner2, W. Schmidt1
1:Frauenklinik, 2: Kinderklinik, Universitätskliniken des Saarlandes, Homburg/Saar
1.2 Der venöse Kreislauf Hecher, UFK Hamburg
1.3 Einsatz von venösem Doppler bei Kreislaufzentralisa- tion Cornelia Hofstaetter UFK Homburg/Saar
1.4 Intrauterine Coronarperfusion Gembruch UFK Bonn
1.5 Die Rolle der fetalen Magnetokardiographie als neue, komplementäre Methode in der Untersuchung intra- uteriner Wachstums – und Reifungsvorgänge
Uwe Schneider, Frank B, Hoyer D, Fiedler A, Grimm B, Kähler C, Schleussner E Frauenklinik Universität Jena
1.6 Fetale Herz-Kreislaufregulation während Hypoxie und intrauteriner Infektion – Assoziation zu perina- talen Hirnschäden Yves Garnier Universitätsfrauenklinik Köln
1.7 Can inhaled nitric oxide (NO) decrease the risk of chronic lung disease (CLD) in the premature and small for gestational age (SGA) infant? Jean-Christophe Mercier, Service d’Accueil des Urgences,
2.1 Insulinresistenz und Atherosklerose
Konrad, Institut für Stoffwechselforschung – Frankfurt
2.2 Die Rolle der 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase nach intrauteriner Wachstumshemmung
Udo Meißner Kinder- und Jugendklinik Universitätsklinikum Erlangen
2.3 Messung der Endothelfunktion
Clemens Kamrat, Hans-Josef Böhles, Thomas Konrad*
UKK Frankfurt, *Stoffwechselzentrum Frankfurt
2.4 Normwerte für Intima-Media-Dicke und Elastizität der A. carotis im Kindes- und Jugendalter Elke Wühl, UKK Heidelberg 4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
2.5 Gefässveränderungen bei IUGR – Tierexperimentelle Daten Andrea Hartner, Universitätskinderklinik Erlangen
2.6 Nierenveränderungen bei SGA - ein Update
Christian Plank und Jörg Dötsch, UKK Erlangen
2.7 Blutdruck im Schulkindesalter: Ist das Geburtsge- wicht, ein Aufholwachstum oder die genetische Prä- disposition, die entsche idende Einflussgröße?
Ludwig Gortner UKK Homburg und Eva Landmann UKK Gießen
2.8 Einfluss der intrauterinen Hypoxie auf die Entwick- lung des pulmonalen Gefäßsystems
Jens C. Möller, Kinderklinik Winterberg Saarbrücken
3.1 FIPS-Studienzwischenbericht
4.1 Akute Effekte von exogenen Glukokortikoiden auf die Herzfrequenzvariabilität und die cardialen und peri- pheren Flussverhältnisse beim Feten Ekkehard Schleußner Uni-Frauenklinik Jena
4.2 Effekte der pränatalen Glukokortikoidgabe auf endo- theliale Funktionen.
5.1 Genetik renaler Erkrankungen
Thomas Eggermann, Humangenetik RWTH Aachen
5.2 Genetik kardiovaskulärer Störungen
Yasmin Mehraein, Institut für Humangenetik Universität Homburg/Saar
5.3 The developmental origins of coronary heart disease
Keith Godfrey, University of Southampton
6.1 Prebiotic oligosaccharides reduce stool viscosity and accelerate gastrointestinal transport in preterm in- fants WA Mihatsch, J Hoegel, F Pohlandt, UKK Ulm
6.2 Oxydativer Stress an der Plazenta: Beeinflussung durch alimentäre Intervention H. Böhles UKK Frankfurt 4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
6.3 Comparison between children born after natural con- ception and those who born after assisted reproduc- tion technology with regard to Small for gestation age (SGA). Hammadeh ME; Ertan K, Rosenbaum P;
Schmidt W; Fischer-Hammadeh C. Department of Obstet-rics & Gynaecology, University of Saarland Homburg/Saar
6.4 Einfluss mütterlicher Faktoren auf kindliche Wachstumsretardierung und Makrosomie
Michael Kirschbaum , Daniel Webelsiep , Rosi Stillger
1 Caritasklinik St. Theresia, Frauenklinik, Saarbrücken
2 Fachhochschule Giessen-Friedberg - Fachbereich MNI,
Giessen Geschäftsstelle Qualitätssicherung Hessen, Esch-
6.5 Nutritional protein and obesity. The importance of glutamate in the regulation of appetite Michael Hermanussen 1, JAF Tresguerres 2 , 4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 1.1Trial of Umbilical and Fetal Flow in Europe (TRUFFLE Study)
Randomisierte Studie über die Wahl des richtigen Entbindungszeit-
punktes bei fetaler Wachstumsretardierung auf der Basis früher
und später Veränderungen im venösen Doppler versus
A.K. Ertan1, C. Hofstätter1, J. Hentschel2, G. Shamdeen2, L. Gort-
ner2, W. Schmidt1 1: Universitäts-Frauenklinik, 2: Universitäts-
Kinderklinik, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar
Der optimale Zeitpunkt für die Beendigung der Schwanger-
schaft bei schwerer Wachstumsretardierung vor der 32. SSW wird
von verschieden Arbeitsgruppen unterschiedlich bewertet. Bei jeder Entscheidung zur Entbindung müssen die Risiken der Frühgeburt-lichkeit gegen die Risiken einer möglichen intrauterinen Hypoxämie und Azidämie, die bei abwartendem Verhalten und Fortsetzen der Schwangerschaft zu einer Schädigung oder zum Tod des Feten füh-ren können, abgewogen werden. Hierzu wird im Rahmen einer pro-
spektiven Multicenterstudie unter der Leitung von Prof. C. Lees aus Cambridge, die diagnostische Wertigkeit von verschiedenen bi o- physikalischen Überwachungsmethoden überprüft In dieser Hin- sicht stellt die Dopplersonographie des fetalen venösen Gefäßsys- tems, insb. Ductus venosus, in Kombination mit der CTG- Überwachung ein wichtiges Instrument zum fetalen Monitoring dar.
Die Entscheidung zur Entbindung bei schwer wachstumsretardier-ten Feten wird in den meisten Zentren auf der Basis von compute-risierten CTG-Registrierungen getroffen. Die Analyse der Kurzzeit-variationen (STV) der fetalen Herzaktion hat sich als bester Indika-tor für eine Verschlechterung des fetalen Zustandes bei chronischer Plazentainsuffizienz erwiesen. Die meisten Geburtshelfer und Fe-
talmediziner nutzen eine Kombination mehrerer Untersuchungsme-thoden, auf denen sie ihre Entscheidung zur Entbindung begrün-den. Insbesondere haben sich die arteriellen und venösen Doppler-ergebnisse der fetalen Blutgefässe als sehr nützlich erwiesen. Da-
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mit können kardiovaskuläre Veränderungen des gefährdeten Feten verfolgt werden
Das Outcome wachstumsretardierter Feten, die auf der Basis
der STV im computerisierten CTG oder venöser Dopplerergebnisse entbunden werden, wird in dieser prospektiven Multizenterstudie untersucht.
Für die Aufnahme in diese Studie müssen im Wesentlichen
folgende Einschlusskriterien erfüllt werden;
IUGR < 10. Perzentile, path. Nabelarteriendoppler, geschätz-
tes Fetalgewicht bei Studieneintritt > 500 g, Gestationsalter bei Studieneintritt = 26+0 SSW bis < 32+0 SSW, STV nach 1 Std. CTG-Aufzeichnung > 3.5 msec in 26+0 bis = 29+0 SSW und > 4.0 msec in 29+0 bis < 32+0 SSW, unauffälliges Ductus venosus Flussmuster, Einlingsschwangerschaft.
Die Intervention besteht in der Entbindung des Feten, basie-
rend auf den Kriterien für die randomisierte Gruppe.
GRUPPE 1 : Die Entbindung wird auf Basis von CTG, Nabelar-
teriendoppler durchgeführt. Eine venöse Doppleruntersuchung kommt nicht zur Anwendung.
GRUPPE 2 : Die Entbindung wird auf Basis von Veränderun-
gen im dopplersonographisch untersuchten Ductus venosus indi-ziert.
Zielkriterien Primär: Neurologische Beurteilung mit 2 Jahren(Griffiths Ent-
wicklungs-Score). Sekundär: Kombinierte neonatale Morbidität und Mortalität Kindersterblichkeit im ersten Lebensjahr
Teilnehmende Zentren: Amsterdam, Berlin, Brescia, Cam-
bridge, Erlangen, Hamburg, Homburg/Saar, Innsbruck, London,
Lübeck, Mailand, München, Paris, Tarragona, Turin, Utrecht, Zürich, Zwolle.
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 1.3Einsatz von venösem Doppler bei Kreislaufzentralisation
Die venöse Dopplersonografie wird seit 15 Jahren zur Beur-
teilung der fetalen Hämodynamik eingesetzt. Die triphasischen
Flusskurven der zentralen Venen, dem Ductus venosus (DV), der Vena cava inferior (IVC) und der rechten Lebervene (HV), reflektie-ren die kardiale Funktion und die intrakardialen Druckverhältnisse mit einem zweizipfligen antegraden Blutfluss während der ventriku-lären Entlleerung (S- Welle) und in der frühen Diastole (D-Welle)
mit einem Einsenkung am Ende der Systole (ES-Welle) und dem niedrigsten Blutfluss in der späten Diastole während der aktiven Vorhofkontraktion (A-Welle). Der zentral-venöse Druck determi-niert den intra-atrialen Druck und reflektiert sich im Blutfluss wäh-rend der Vorhofkontraktion. Änderungen der kardialen Vorlast und der kardialen Nachlast bedingen typische Veränderungen der venö-
sen Flusskurven, speziell der Blutfluss während der Vorhofkontrak-tion nimmt ab. Eine zusätzliche Myokardischämie vermindert zu-sätzlich den antegraden Blutfluss mit Abnahme der S- und ES-Welle. Dann sieht man auch meist einen Null- oder Rückwärtsfluss im DV und Pulsationen in der Nabelschnur. Beides ist mit einer ho-hen perinatalen Mortalität und Morbidität verbunden.
Neuere Studien zeigten eine fetale Gefährdung bereits bei ei-
ner Verminderung der A-Welle unter der 5.Perzentile im DV. Diese Erkenntnisse sind die Basis für die internationale, multizentrische und randomisierte TRUFFLE-Studie, in der die Korrelation zwischen der neurologischen Entwicklung von wachstumsrestriktiven Feten zu frühen und späten Veränderungen im DV und zur Kurzzeitvaria-
biltät im computerisiertem Oxford CTG ermittelt werden sollen.
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 1.5 Die Rolle der fetalen Magnetokardiographie als neue, komplementäre Methode in der Untersuchung intrauteriner Wachstums– und Reifungsvorgänge
Schneider Uwe, Frank B, Hoyer D, Fiedler A,
Einleitung: Die fetale Magnetokardiographie (fMKG) stellt
eine elegante, nicht-invasive Methode dar, ein informatives Biosig-nal des menschlichen Feten in einer zeitlichen und räumlichen Auf-lösung im gesamten Verlauf der zweiten Gestationshälfte kontakt-
frei aufzuzeichnen, wie es mit keiner anderen derzeit verfügbaren Methode gelingt [1]. Physikalische Grundlage des Messprinzips ist die Entstehung messbarer biomagnetischer Felder durch die gleich-zeitige, gleichgerichtete, intrazelluläre Bewegung von Ladungsträ-gern während der Ausbreitung von elektrischer Erregung im Gewe-be entsprechend den Grundlagen der Maxwell’schen Gesetze. Die
Aufzeichnung dieser biomagnetischen Felder erfordert die Anwen-dung hochsensibler Messtechnik in magnetisch geschirmter Umge-bung. Erstmals beschrieben wurde die Methode von Kariniemi et al. in den siebziger Jahren [hier beispielhaft 2]. Die Messung erfolgt rein passiv, es wird keinerlei Energie zum Fetus übertragen.
Das fetale MKG bildet die Herzerregungskurve ab und ist da-
mit in der Aussage dem EKG vergleichbar. Mittels fMKG lassen sich die fetalen QRS Komplexe jenseits der 20. Gestationswoche (SSW) bereits im Rohsignal erfassen und sowohl Aussagen über den Herz-rhythmus treffen als auch eine millisekundengenaue Analyse der fetalen Herzschlag – zu – Schlagvariabilität durchführen [1]. Die Ermittlung der Herzzeitintervalle erfordert die Mittelung der Herzer-
regungskurve über die Detektion von 100 – 400 normalen QRS – Komplexen [3]. Die Anwendung von Multikanal-Systemen liefert zudem eine räumliche Information der Erregungsausbreitung. Es
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besteht eine direkte Abhängigkeit der Signalmorphologie von der räumlichen Beziehung zwischen Sensor und Quelle. Das fMKG un-
terliegt einer bewegungsabhängigen Amplitudenmodulation, die in der Zukunft signalanalytisch zugänglich sein wird [4]. Das Verfah-ren ist in seiner Anwendung international standardisiert [3].
Diesen Vorteilen im Vergleich zu den anderen Möglichkeiten
des ‚fetalen Herzmonitorings’ stehen die hohen technischen Vorhal-tungen in Zusammenhang mit dem auf Supraleitung basierenden
Messprinzip in geschirmter Umgebung und damit zwangsläufig die Konzentration auf wenige Zentren in der Welt gegenüber [1].
Klinische Indikation ist die zweifelsfreie elektrophysiologische
Abklärung fetaler Arrhythmien. Das Verfahren hat bereits Anwen-dung gefunden zum Schwangerschaftsmonitoring und Risikoscree-ning bei inherentem fetalen Arrhythmierisiko (hereditäres Long-QT-
Syndrom, mütterliche Autoimmunerkrankungen mit Ro-Autoanti- körpern) sowie im Therapiemonitoring bei transplazentarer anti-arrhythmischer Behandlung.
Sowohl die Dauer der P –Welle als auch die des QRS – Kom-
plexes ist als Ausdruck zunehmender Myokardmasse signifikant po-sitiv mit dem Gestationsalter korreliert, daneben besteht für letzte-
ren jenseits der 30. SSW ein Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Feten [5]. PQ – Intervall und QT – Zeit sind herzfre-quenzabhängig.
Die fetale Herzfrequenzvariabilität (fHRV) unterliegt einerseits
Variationen im Gestationsverlauf wie auch in Zusammenhang mit der Herausbildung des fetalen neurovegetativen Aktivitätszustan-
des [6,7]. Darüber hinaus ergeben sich negative Einflüsse auf die fHRV bei eingeschränkter fetaler Versorgung [8]. Die Ergebnisse der statistischen Schlag – zu – Schlag – Analyse werden durch die Länge der Zeitreihe und den Artefaktanteil beeinflusst [2]. Van Leeuwen et al. beobachteten einen Anstieg der linearen Parameter der fHRV sowie eine Zunahme der Komplexität in der fHRV mit
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steigendem Gestationsalter (siehe Methoden) [6]. In der Frequenz-domäne zeigt sich eine Konzentration der spektralen ‚Power’ im
niedrigen Frequenzbereich unter 0.2 Hz. Unterschieden werden der LF – und HF – Bereich. Mit steigender Reife ist eine Zunahme des HF – Anteils im Spektrum als Ausdruck parasympathischer Reifung mit Abnahme der LF/HF – Ratio beschrieben sowie das Auftreten respiratorischer Sinus-Arrhythmie [4,9].
Wir stellen hier zusammenfassend unsere Untersuchungen zu
den verschiedenen Einflussfaktoren auf die Parameter der fMKG unter Einbeziehung der intrauterinen Wachstumsrestriktion auf dem Boden der chronischen Plazentainsuffizienz vor.
Methoden: Alle an den beschriebenen Untersuchungen teil-
nehmenden Schwangeren gaben nach ausführlicher Aufklärung ihre schriftliche Einwilligung in die Messungen. Die Ethikkommission der
Medizinischen Fakultät Jena prüfte und bestätigte die Studienvor-haben in Zusammenhang mit der fetalen MKG. Es wurden aus-nahmslos Einlingsschwangerschaften in die Untersuchungen einge-schlossen. Eine detaillierte Aufstellung der in den einzelnen Unter-suchungen betrachteten Studiengruppen gibt Tabelle 1.
Alle beschriebenen Untersuchungen wurden in Kooperation
mit dem Biomagnetischen Zentrum der Friedrich – Schiller – Uni-versität Jena durchgeführt. Zur Verfügung stand ein SQUID – Bio-magnetometer (Philips) basierend auf 31 Gradiometern in kreis-förmiger Anordnung mit einem Durchmesser von 145 mm in einem heliumgekühlten Dewar. Das Messsystem ist in einer magnetisch geschirmten Kammer des Typs AK 3b (Vakuumschmelze Hanau)
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 Tabelle 1 –Übersicht über die einzelnen Studiengruppen Untersuchung Untersuchungs- Kommentare
Herzzeitintervalle bei 30 IUGR (< 5. Gew.-
Nach bequemer Lagerung der Schwangeren auf einer nicht-
magnetischen Liege und sonographischer Lokalisation des fetalen Herzens erfolgte die kontaktfreie Positionierung des Messkopfes
über dem mütterlichen Abdomen. Es wurden über 2 bzw. 5 Minuten das fetale MKG–Signal und eine Ableitung des mütterlichen Eintho-ven-EKG´s mit einer Abtastrate von 1 kHz aufgezeichnet.
Anhand der mütterlichen Herzaktionen im EKG wurde zu-
nächst das fMKG von mütterlichen cardialen Artefakten bereinigt. Die Ermittlung der Herzzeitintervalle erfolgte nach Mittelung der
Rohdaten über die detektierten normalen fetalen QRS – Komplexe, die Berechnung der Parameter der Herzzeitvariabilität aus der Zeit-reihe der Schlag – zu – Schlag Abstände. In der Zeitdomäne diente die SDNN (Standard Deviation of Normal to Normal) als Maß der Gesamtvariabilität, die RMSSD (Root Mean Square of Successive Differences) als Maß der Kurzzeitvariabilität. Nach Fourier – Trans-
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
formation des Herzfrequenzmusters wurden das LF- (low frequen-cy; 0.04 – 0.15 Hz) und HF- Band (high frequency; 0.15 – 0.4 Hz)
sowie die LF/HF Ratio in der Frequenzdomäne bestimmt. Als Kom-plexitätsmaße (non – lineare Maße der Vorhersagbarkeit einer Zeit-reihe) wurden die Entropie nach Kullbach-Leibler (KLE), die Appro-ximierte Entropie (ApEn) bzw. in anderem Zusammenhang die Auto Mutual Information (AMIF) berechnet [6,10,11]. Verblindet hierzu wurde aus den Herzfrequenzmustern der Feten in Kenntnis des je-
weiligen Gestationsalters von einem in der Beurteilung des klini-schen ‚non-stress-Testes’ erfahrenen Geburtshelfer der fetale Akti-vitätszustand abgeschätzt. Vor der vollendeten 33. SSW erfolgte die Klassifikation in ‚ruhig’ und ‚aktiv’, jenseits der 33. SSW in die von Nijhuis et al. postulierten Aktivitätszustände 1F bis 4F [referiert in 13].
Ergebnisse (Nummern in Bezug auf Tabelle 1) Im Normalkollektiv (1) zeigt die Länge des QRS – Komplexes
einen signifikanten Anstieg mit dem Gestationsalter von 36+4.7 ms in der Gruppe 21.-24. SSW auf 48+5.2 ms am Termin. Eine ver-gleichbare Entwicklung ist für die P – Wellen – Dauer zu verzeich-nen. Hier liegen die Normalwerte zwischen 47+5.9 ms und 53+9.5
ms. Im nach Gestationsalter gematchten direkten Vergleich zwi-schen einem Normalkollektiv und einem Studienkollektiv ‚IUGR’ (2) beobachteten wir im Studienkollektiv sowohl ein Fehlen der im Normalkollektiv signifikanten Korrelation zum steigenden Gestati-onsalter für beide genannten Intervalle als auch signifikant kürzere Intervalllängen für den QRS – Komplex (bivariate Varianzanalyse
In einer methodischen Vorbetrachtung (3) stellten wir fest,
dass im Normalkollektiv vor allem die linearen Maße der fHRV Un-terschiede zwischen Feten mit ruhigen und aktiven Herzfrequenz-mustern aufwiesen. Die Länge der untersuchten Herzschlagreihe beeinflusst die Komplexitätsmaße signifikant, so dass für die weite-
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ren Betrachtungen die Zeitreihen auf 256 Herzschläge standardi-siert wurden. Jenseits der 35. SSW (4) bestehen signifikante Un-
terschiede in der SDNN, RMSSD und im LF – Band zwischen 1F und den aktiven Zuständen 2F und 4F. Das Komplexitätsmaß der KLE vermag zwischen 2F und 4F zu trennen, so dass es im Untersu-chungsgut möglich war, mittels Diskriminanzanalyse in 94.3% den visuell vorhergesagten fetalen Aktivitätszustand mittels zweier fHRV Parameter zu bestimmen. Das typische Muster der fHRV Pa-
rameter von 1F und 2F ‚state’ ist über das gesamte III. Trimenon zu verfolgen, während das 4F Muster erst zum Termin hin zu beo-bachten ist (5).
Feten mit IUGR (6) und vor allem mit zusätzlicher Kreislauf-
zentralisation zeigen in früheren Gestationsaltern eine höhere mitt-lere Herzfrequenz und signifikant niedrigere lineare Parameter der
fHRV im Vergleich zum Normkollektiv und als zu späteren Zeit-punkten der Schwangerschaft, was im Trend zu einem virtuellen ‚Herzfrequenzabfall’ und Anstieg der SDNN und RMSSD im ‚Gestati-onsverlauf’ in dieser Gruppe führt (p=0.025) (6). Gleiches gilt für die LF/HF – Ratio, diese fällt in der Studiengruppe mit steigender SSW ab (p=0.022). Die ‚gestationsalterabhängige’ Veränderung al-
ler Parameter ist in der Studiengruppe insgesamt größer als in der Vergleichsgruppe der adäquat entwickelten Feten. Das Komplexi-tätsmaß der AMIF steigt in allen Gruppen mit steigendem Gestati-onsalter an, in den Studiengruppen signifikant (p=0.049 bzw. 0.039). Die Komplexität der Herzfrequenzmuster in der Studien-gruppe ist in höheren SSW signifikant höher als zu früheren Zeit-
punkten in der Schwangerschaft und im höheren Entwicklungsalter der in der Kontrollgruppe vergleichbar. Keiner der fHRV – Parame-ter vermochte zwischen wachstumsretardierten Feten mit und ohne Kreislaufzentralisation zu diskriminieren.
Unter dem Einfluss von Betamethason (7) beobachteten wir
einen Anstieg der klassischen Parameter der Herzfrequenzvariabili-
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tät, signifikant für die RMSSD (p=0.028), im Trend zur Signifikanz für HF (p=0.071). Im Gegensatz hierzu nimmt die Komplexität ins-
Diskussion: Sowohl die Streckenlängen im fetalen PQRST –
Komplex als auch die Parameter der fHRV zeigen entwicklungsbe-dingte Veränderungen im Normalkollektiv. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen bestätigen die Erfahrungen anderer Autoren [2,5,6]. Darüber hinaus besteht eine ausgeprägte Abhängigkeit der
Herzfrequenzvariabilität vom fetalen neurovegetativen Aktivitätszu-stand. Die von van Leeuwen et al. beobachtete Zunahme der ‚Streubreite’ sowohl linearer als auch komplexer Parameter mit all-gemein zunehmender Tendenz im Schwangerschaftsverlauf könnte hierin ihren Ursprung haben [6]. Die geringere Komplexität zwi-schen 4F – im Vergleich zu 2F – Frequenzmustern erklärt sich aus
der höheren mathematischen Vorhersagbarkeit gehäufter Akzelera-tionen. Das Auftreten des 3F – ‚states’ wird in der Literatur als sehr selten beschrieben [13]. Aus diesem Grunde wurden die als 3F klassifizierten Herzfrequenzmuster nachträglich aus der statisti-schen Betrachtung genommen.
Während die verkürzten Intervalle von P – Welle und QRS –
Komplex Ausdruck einer verringerten Myokardmasse im Falle von IUGR sind, ist die atrioventrikuläre Überleitung nicht notwendiger-weise gestört [14]. Die Tatsache, dass innerhalb der Studiengruppe kein Zusammenhang zwischen Gestationsalter und Herzzeitintervall erkennbar war, lässt darauf schließen, dass das Studienkollektiv bezogen auf den Zeitraum zwischen Beginn der plazentaren Ein-
schränkung und dem tatsächlichen Zeitpunkt der fMKG – Messung sowie bezüglich des Ausmaßes individueller Kompensationsmecha-nismen der Mangelversorgung inhomogen ist. Aus diesem Aspekt ergeben sich neue Fragestellungen für weiterführende Studien.
Im Gegensatz hierzu deutet die Kombination aus erhöhter fe-
taler Herzfrequenz, eingeschränkter linearer Parameter der fHRV
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und erhöhter LF/HF – Ratio vor allem in frühen Schwangerschafts-wochen auf eine erhöhte Beanspruchung des sympathischen
Schenkels des Vegetativums hin. Hier kann der Zeitpunkt der Mes-sung als Surrogatmarker für den Diagnosezeitpunkt und auch mit-telbar den Zeitpunkt des Auftretens der Störung interpretiert wer-den, die, je später sie im Schwangerschaftsverlauf manifest wird, um so weniger in ihren fHRV – Parametern vom Normalkollektiv abweicht. Sowohl im Studien – als auch im Normalkollektiv wurde
eine Vorauswahl ‚ruhiger’ Herzfrequenzmuster getroffen. Die Un-terschiede in der Komplexitätsanalyse deuten darauf hin, dass der Mechanismus der Entstehung ruhiger Frequenzmuster im Normal - und Studienkollektiv unterschiedlich ist. Das Normalkollektiv dieser Untersuchung ist zu klein, um graduelle quantitative Unterschiede im Gestationsverlauf statistisch zu sichern. Aus diesen Ergebnissen
ergeben sich Ansätze für weitere Fragestellungen, z.B. die Störung genauer zu differenzieren, im Verlauf zu verfolgen und das ‚perina-tale outcome’ einzubeziehen, um in Zukunft die fMKG komplemen-tär als diagnostische Methode zu etablieren.
Angesichts einer berichteten Abnahme der spektralen ‚power’
der fetal Herzfrequenzvariabilität von 30 % [15] und der klinischen
Erfahrung eingeengter Herzfrequenzmuster nach Lungenreifeinduk-tion bedarf die Beobachtung eines Anstieges linearer Variabilitäts-parameter der Bestätigung in einer weiteren Untersuchung. Es scheint unter Steroidwirkung zu einer Rhythmisierung der Regulati-onskreise mit kurzer Schwingungsperiode zu kommen.
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Yves Garnier Universitätsfrauenklinik Köln
In den vergangenen zwanzig Jahren haben zahlreiche expe-
rimentelle Studien die pathopysiologischen Mechanismen der peri-
natalen Hirnschädigung untersucht. Akute hypoxisch-ischämische Hirnläsionen in der Perinatalperiode werden überwiegend durch ei-ne schwere intrauterine Asphyxie verursacht, die wiederum Folge einer akuten Reduktion der uterinen oder umbilikalen Durchblutung ist (1).
Auf einen schweren Sauerstoffmangel reagiert der Fet nach
Aktivierung des sympathikoadrenergen Systems mit einer Umver-teilung des Herzminuten-Volumens zu Gunsten der zentralen Orga-ne (Gehirn, Herz und Nebennieren). Dauert der Sauerstoffmangel an, sinkt die zerebrale Perfusion. Die oxidative Phosphorylierung im Gehirn erliegt. Der membranständigen Na+/K+-Pumpe steht keine Energie mehr zur Verfügung, um die Ionengradienten aufrechtzu-
erhalten. Nach Verlust des Membranpotentials dringen über span-nungsabhängige und Glutamat-gesteuerte Ionenkanäle große Men-gen von Kalzium als Folge des hohen Konzentrationsgradienten in die Zelle ein. Diese sog. Kalzium-Überladung der Zelle vermittelt durch Aktivierung von Proteasen, Lipasen und Endonukleasen die neuronale Zellschädigung (2,3). Auch in der Reperfusionsphase, im
Anschluß an eine zerebrale Ischämie, werden durch unterschiedli-che Mechanismen die betroffenen Hirnareale geschädigt. Von be-sonderer Bedeutung sind hierbei die post-ischämische Freisetzung von Sauerstoffradikalen, die Synthese von Stickstoffmonoxid, ent-zündliche Reaktionen und ein Ungleichgewicht des exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittersystems (1).
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Mittlerweile ist bekannt, dass der Großteil der chronischen
neurologischen Entwicklungsstörungen im Kindes- und Erwachse-
nenalter bereits antenatal angelegt werden und somit häufig nicht das Ergebnis einer intrapartualen Asphyxie bzw. Geburtstrauma darstellen. Allerdings muss in diesem Zusammenhang erwähnt werden, dass unterschiedl iche antenatale Störungen der fetalen Entwicklung durchaus durch eine intrapartale Hypoxie intensiviert werden können. So ist bekannt, dass eine schwere intrauterine
Wachstumsrestriktion die Vulnerabilität gegenüber einer intrapart a-len Asphyxie erhöht. Darüber hinaus belegen epidemiologische und experimentelle Studien eine enge Korrelation zwischen einer intra-uterinen Infektion und der Ausbildung der periventrikulären Leu-komalazie. Dieses Schädigungsmuster wird heute als wesentliche Ursache für die spätere Entwicklung einer spastischen Zerebralpa-
rese angesehen. In einem Frühgeborenenkollektiv (<1500g Ge-burtsgewicht bzw. < 32 SSW) erhöht sich das Risiko für die Ausbil-dung einer periventrikularen Leukomalazie bzw. Zerebralparese bei klinischem bzw. histologischem Nachweis einer Chorioamnionitis um den Faktor 1.5 – 2 (4). Demgegenüber resultiert ein 11fach er-höhtes Risiko für die Entwicklung einer periventrikularen Leukoma-
lazie bzw. Zerebralparese bei Nachweis einer fetalen Inflammation-santwort (fetal inflammatory response syndrom, FIRS) (5).
Pathophysiologisch sind in diesem Zusammenhang mehrere
Faktoren bedeutsam. Experimentell ist eine neurozytotoxische Wir-kung von bakteriellen Mediatoren und proinflammatorischen Zyt o-kinen nachweisbar. Hinzu kommt eine inflammations-vermittelte
Störung in der Entwicklung von Oligodendrozyten-Vorläufern zu markscheidenbildenden, reifen Oligodendrozyten. Von wesentlicher Bedeutung ist darüber hinaus eine Einschränkung der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation mit chronischer plazentarer Hypoperfusion, ze-rebraler Hypoxie und periventrikuläre Inflammation während intra-uteriner Infektion (5). In dem vorliegenden Übersichtsreferat wer-
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
den der Stellenwert der fetalen Herz-Kreislauf-Regulation während intrauteriner Hypoxie und antenataler Infektion bzw. Inflammation
in der Pathogenese der perinatalen Hirnschädigung diskutiert.
Literatur
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related perinatal brain injury: the pathogenic role of impaired fetal
cardiovascular control. J Soc Gynecol Investig 2002;10:450-9
1.7Can inhaled nitric oxide (NO) decrease the risk of chronic lung disease (CLD) in the premature and small for gestational age (SGA) infant?
Service d’Accueil des Urgences, Hôpital Robert Debré, Paris, France
Despite the liberal use of antenatal steroid therapy and sur-
factant treatment, less aggressive ventilatory support using con-tinuous positive airway pressure (CPAP), about 20-25% of very premature infants (24-29 weeks GA) experience CLD, as defined by oxygen-dependency at 36 weeks post-menstrual age (PMA)[1]. This ‘new form’ of bronchopulmonary dysplasia is characterized clinically by a few days spent on room air before the oxygen re-
quirements steadily increase, and anatomically by less fibrosis and epithelial metaplasia, but fewer and larger alveoli with marked re-duction of the lung capillary vessels [2]. SGA infants develop a sig-nificantly greater risk of developing CLD [3]. Interestingly, rapid
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onset of alveolar loss, regeneration, and changes in mouse lung gene expression have been shown in mice subjected to calorie re-
striction and refeeding, suggesting that denutrition activates vari-ous cells initiating a series of molecular events that results in al-veolar destruction [4].
The critical role of NO in promoting normal lung growth has
been recently demonstrated in various animal models. Exposure to mild hypoxia during a critical period of lung development in eNOS-
deficient mice impaired alveolarization and reduced pulmonary ves-sel density. Likewise, daily injection of antiangiogenic agents for two weeks significantly reduced lung to body weight ratio and pul-monary arterial density in rat pups. A single injection of a more specific inhibitor of type-2 VEGF receptor at birth decreased alveo-larization and arterial density in the infant and adult rats. Con-
versely, intratracheal VEGF145 gene adenoviral transfer or rhVEGF increased lung capillary growth and improved alveolarization in rat pups exposed to 0.85 FIO2 for 15 days. Furthermore, inhaled NO therapy was shown to enhance lung growth after VEGFR inhibition or hyperoxia exposure in neonatal rats. Finally, substantial benefits of prolonged low-dose inhaled NO therapy have been shown in the
The effectiveness of inhaled NO in preventing CLD in preterm
human infants has been tested in several clinical trials. Kinsella et al. studied 80 preterm infants in a placebo-controlled trial of in-haled NO at 5 ppm [5]. Oxygenation improved, but survival was not statistically different. However, the median duration of me-
chanical ventilation was significantly shorter. Schreiber et al. treated 207 preterm infants with inhaled NO (10 ppm on day 1, fol-lowed by 5 ppm for 6 days) [6]. Compared with the control group, infants treated with inhaled NO had a 24% reduction in the inci-dence of CLD (p=0.03). Furthermore, this beneficial effect on the lung translated in significantly less neurodevelopmental delay (24%
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vs. 46%, p=0.01) at two years follow-up [7]. Van Meurs et al. ran-domly allocated preterm (401-1500 g BW) infants with persistent
respiratory insufficiency >4h of surfactant, but <120h of life to in-haled NO or placebo [8]. The trial was stopped when 420 of the scheduled 440 infants have been enrolled. No significant difference was observed between the treated and control groups : death or CLD 80% vs. 80%, death 52% vs. 45%, and, after centralized re-readings of the head US severe, IVH 39% vs. 32%. However, the
infants were ‘pretty sick’ at enrollment, and study gas exposure was rather short (76±73 vs. 38±63 hrs) to expect any significant long-term effects on lung vascular growth and alveolarization.
Two other randomized trials of inhaled NO to reduce the risk
of CLD have been completed in the US, and results are pending. Another trial is ongoing in Europe to test the hypothesis that the
early (<12 hrs of life) low-dose (5ppm) inhaled NO therapy for 1 week minimum - 3 weeks maximum would resume lung growth and lower the incidence of oxygen-dependency at 36 wks PMA. Long term follow up will be perform up to 7 years of age.
References : 1. Egreteau L, et al. Chronic oxygen dependency in infants born at less
than 32 weeks’ gestation : incidence and risk factors. Pediatrics
2 Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit
3. Lal MK, et al. Chronic lung disease of prematurity and intrauterine
growth retardation: A population-based study. Pediatrics 2003;
4. Massaro D, DeCarlo Massaro G, Baras A, Hoffman EP, Clerch LB. Calo-
rie-related rapid onset of alveolar loss, regeneration, and changes
in mouse lung gene expression. Am J Physiol 2004; 286:L896-
5. Kinsella JP, et al. Inhaled nitric oxide in premature neonates with se-
vere respiratory failure : a randomised clinical trial. Lancet 1999 ;
6. Schreiber MD, et al. Inhaled nitric oxide in premature infants with the
respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2003 ; 349 :2099-107
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
7. Mestan Mestan KL, Marks JD, Hecox K, Huo D, Schreiber MD. Neuro-
developmental outcomes of premature infants treated with inhaled
nitric oxide. N Engl J Med 2005; 353:23-32.
8. Van Meurs KP, et al. Inhaled nitric oxide for preterm infants with se-
vere respiratory failure. N Engl J Med 2005; 353:13-22.
2.1Insulinresistenz und Atherosklerose
Institut für Stoffwechselforschung – Frankfurt,
Akademische Lehreinrichtung des Fachbereichs Medizin
Übergewicht und Bewegungsmangel sind die Hauptursachen
für die Entwicklung einer länger andauernden, „chronischen“ Insu-linwirkungverminderung, mit der Folge einer komplexen Störung im gesamten Stoffwechsel, der Gerinnung und der Gefäße (Ferrannini, 1997). Neben erhöhten Blutzuckerspiegeln und Störungen des Li-poidstoffwechsels kommt hierbei vaskulären und hämorheologi-schen Störungen eine wesentliche Bedeutung zu. Störungen der
Fibrinolyse, endotheliale Funktionsstörungen und die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie belegen eine hohe Assoziation zur In-sulinresistenz und können als Parameter einer vaskulären Beteili-gung im Rahmen dieser Stoffwechselstörung herangezogen werden (Ginsberg, 2000).
Eine Störung der Insulinwirkung verursacht nicht nur eine
verminderte Bereitstellung und Translokation der Glucose transpor-tierenden Transporter (GLUT), sondern auch eine reduzierte Stick-oxydfreisetzung (NO) in den Endothelzellen (Hsueh 2001). Endo-theliale Dysfunktion, d.h. die Abnahme der Bioverfügbarkeit von Endothel - eigenem NO, ist ein Schlüssel-Event in der Entstehung von Atherosklerose, das lange vor strukturellen Veränderungen
Erhaltung des niedrigen arteriellen Tonus in Ruhe, Hemmung
der Leukozyten - Endothel Interaktion, der Plättchenaggregation
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sowie die Hemmung der glatten Muskelzellproliferation und Aktivie-rung der Fibrinolyse sind die wesentlichen Aufgaben des NO.
Unter endothelialer Dysfunktion versteht man die Unfähigkeit
des Gefäßes auf äußere oder interne Stimuli mit einer Gefäßerwei-terung zu reagieren (Verma 2002). Eine reduzierte Endothelzellen abhängige Vasodilatation kann bereits Jahre vor Manifestation einer Arteriellen Hypertonie oder Diabetes mellitus nachgewiesen werden (Balletshofer et al. 2000).
Die Anwendung neuer therapeutischer Verfahren zur Therapie
der Insulinresistenz darf deshalb nicht nur unter dem Aspekt einer Verbesserung der Stoffwechselparameter eingesetzt werden, viel- mehr muss die Gefäßprotektion als wichtigstes Effizienzmerkmal im Mittelpunkt der Therapie stehen. Literatur Balletshofer BM, Rittig K, Enderle MD, Volk A, Maerker E, Jacob S, Mat-
thaei S, Rett K, Häring HU (2000) Endothelial dysfunction in young
normotensive first – degree relatives of subjects with type 2 diabe-
tes in association with insulin resistance. Circulation 101:1780-
Ferrannini E (1997) Insulin resistance is central to the burden of diabe-
Ginsberg HN Insulin resistance and cardiovascular disease. (2000) J Clin
Hsueh WA, Law RE (2001) PPARγ an atherosclerosis. Arterioscl Thromb
Verma S, Anderson TJ (2002) Fundamentals of endothelial function for
the clinical cardiologist. Circulation 105:546-549
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 2.2Die Rolle der 11-beta- Hydroxysteroidehydrogenase nach intrauteriner Wachstumshemmung
Kinder- und Jugendklinik Universitätsklinikum Erlangen
Die Plazenta verfügt über ein eigenes System zur Regelung
mineralokortikoider und glucokortikoider Aktivität. Die 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Typ 2 (11b-HSD2) konvertiert Glu-kokortikoide (Cortisol) in 11-keto Produkte (Cortison) und spielt ei-ne zentrale Rolle beim Schutz des Feten vor möglicherweise erhöh-ten, maternalen Glucokortikoid Konzentrationen.
Das Isoenzym der 11b-HSD2, die 11-beta-hydroxysteroid-
dehydrogenase Typ 1 (11b-HSD1) ist in der Lage, Cortisol wieder zu Cortison zu verwandeln. Dennoch ist die enzymatische Aktivität der plazentaren 11b-HSD2 so überragend, das im Regelfall die fe-tale Cortisol Konzentration um einiges unter der mütterlichen Corti-sol Konzentration liegt. So geht man davon aus, dass etwa 75% des fetal zirkulierenden Cortisols aus den fetalen Nebennieren
Glukokortikoid Exzess führt zu einem reduzierten Geburtsge-
wicht. Weiterhin ist bekannt, dass eine verminderte Expressi-on/Funktion der 11b-HSD2, nicht nur auf Grund von Gendefekten oder Präeklampsie, sondern auch bei normalen Schwangerschaften
ebenfalls mit einer intrauterinen Wachstumsreduzierung einher-geht.
Ein Milieu mit niedrigen Cortisolkonzentrationen – gesichert
durch die plazentare Expression der 11b-HSD2 – gilt als unver-zichtbar für die Reifung der fetalen Hypothalamus-Hypophysen–Achse. Immer mehr Studien belegen, daß die plazentare 11b-
HSD2, auf Grund ihres Einflusses auf die fetale Hypothalamus-Hypophysen–Achse, welcher der bis in das Erwachsenenalter persi-sieren kann, eine Schlüsselrolle zwischen einem reduzierten Ge-
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burtsgewicht und der Entstehung des metabolischen Syndroms im Erwachsenenalter spielen könnte.
Intrauterine Wachstumsretardierung und Präeklampsie gehen
mit einer deutlich verminderten Funktion der 11b-HSD2 einher. Dadurch kommt es in diesen Feten zu einem Glukokortikoid-Exzess. Dieser (endogene) Überschuss wird oftmals durch iatroge-ne Gaben von Glukokortikoiden (etwa zur Verbesserung der fetalen Lungenreifung bei drohender Frühgeburt) verstärkt.
Schließlich konnte in einer Vielzahl von Studien bei Nagern
eine veränderte 11b-HSD2 Funktion mit einem reduzierten Ge-burtsgewicht und eine dauerhaft gestörte 11b-HSD2 Aktivität im Gewebe in Verbindung gebracht werden. Diese führten im Tiermo-dell zu Bluthochdruck, einer veränderten Expression des Glukokor-tikoid-Rezeptors und sogar Verhaltensauffälligkeiten. Auch diese
sollen im Rahmen dieses Übersichtsvortrags Berücksichtigung fin-den.
2.3Messung der Endothelfunktion
Clemens Kamrat*, Hans-Josef Böhles*, Thomas Konrad**
**Frankfurt Institut für Stoffwechselforschung
Die Atherosklerose ist eine chronische systemische Gefäßer-
krankung, welche in Deutschland für etwa 48% aller Todesfälle verantwortlich ist. Postmortemuntersuchungen zeigten, dass athe-rosklerotische Veränderungen schon im Kindesalter bestehen. So-mit handelt es sich bei der Atherosklerose um einen Prozess, der im Kindesalter entsteht und chronisch schleichend ins Erwachse-
nenalter fortschreitet und dann symptomatisch wird.
Frühzeitig in der Atherogenese kommt es zu einer St örung
der Endothelfunktion. Das Endothel als einlagiger Zelllayer produ-ziert im gesunden Gefäß vasoaktive Stoffe, die den Kontraktionszu-stand des Gefäßes, die Thrombozytenadhäsion und die Inflammati-
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on lokal steuern. Der wichtigste gefäßprotektive Mediator ist Stick-stoffmonoxid. Im Frühstadium der Atherosklerose kommt es zu ei-
nem Ungleichgewicht zwischen vasodilatativen und vasokonstrikti-ven Mediatoren.
Durch neue hochauflösende Ultraschallgeräte ist es möglich,
frühzeitig präsymptomatische atherosklerotische Veränderungen nicht-invasiv darzustellen.
Das Prinzip liegt in der flussvermittelten Vasodilatation.
Durch eine Steigerung des Blutflusses kommt es durch steigende Wandschubspannung am Endothel lokal zur Stickstoffmonoxidfrei-setzung und Gefäßdilatation. Dafür erzeugt man zuerst eine Ischä-mie am Unterarm, indem eine Blutdruckmanschette 5 Minuten über den systolischen Blutdruck am Unterarm aufgepumpt wird. Nach Lösen der Manschette kommt es durch die Ischämie im Unterarm
zu einer metabolisch induzierten Vasodilatation und infolgedessen zu einer Steigerung des Blutflusses im davor gelegenen Gefäßsys-tem. Durch die erhöhte Schubspannung kommt es auch dort zur so genannten flussvermittelten Vasodilatation. Als Gefäß hat sich die Arteria brachialis bewährt. Die Gefäßweite wird mittels Ultraschall vor und nach Unterarmischämie gemessen. Das Ausmaß der fluss-
vermittelten Vasodilatation ist ein Marker der Endothelfunktion. Es konnte gezeigt werden, dass die flussvermittelte Vasodilatation di-rekt abhängig von der Stickstoffmonoxidfreisetzung des Endothels ist.
Beim Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass die flus s-
vermittelte Vasodilatation der A. brachialis eng mit der coronaren
Gefäßfunktion korreliert. Untersuchungen an Kindern konnten zei-gen, dass bei Kindern mit atherosklerotischen Risikofaktoren eine Dysfunktion des Endothels schon im jungen Alter besteht und somit die Atherogenese begonnen hat. Bei Kindern mit familiärer Hyper-cholesterinämie, Homocystinurie, Adipositas und Diabetes mellitus Typ I konnte eine verminderte Endothelfunktion gezeigt werde. Die
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Endothelfunktion korreliert positiv mit dem Geburtsgewicht und ist bei SGA Kindern eingeschränkt, so dass ein niedriges Geburtsge-
wicht einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung von Atherosklerose darstellt.
2.4Normwerte für Intima-Media-Dicke und Elastizi- tät der A. carotis im Kindes- und Jugendalter
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg
Hintergrund: Nicht-invasive, sonographische Untersu-
chungsmethoden werden zunehmend zur Beurteilung des Gefäß-status eingesetzt. Bei Erwachsenen konnte ein eindeutiger, signifi-kanter Zusammenhang zwischen der Intima-Media-Dicke der Caro-
tiden (cIMT) und dem kardiovaskulären Risiko nachgewiesen we r-den. Bekannte Risikofaktoren für eine Zunahme der cIMT bei Er-wachsenen sind höheres Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, eine arterielle Hypertonie und erhöhte Cholesterin-, Homocystein-, Fibrinogen- oder CRP- Werte im Serum. Die dopplersonographische Bestimmung der arteriellen Elastizität oder Steifigkeit erlaubt wei-
Die Bestimmung des kardiovaskulären Risikos ist vor allem
bei Patienten mit zusätzlich vorhandenen Risikofaktoren, z.B. art e-rieller Hypertonie, Diabetes oder dialysepflichtiger Niereninsuffi-zienz von Interesse.
Bei Kinder gibt es bisher nur wenige Untersuchungen, die
sich auf Patienten mit Hypertonie, familiärer Hypercholesterinämie oder Diabetes beschränken. In diesen Risiko-Populationen ließen sich signifikante Veränderungen der cIMT im Vergleich zu gesunden Kindern gleichen Alters nachweisen. Es gibt aber keine umfassen-den Untersuchungen zu Normwerten für IMT und Elastizität bzw. Steifigkeit der A. carotis bei gesunden Kindern.
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 Methoden: Die hier vorgestellten Daten wurden in dem
größten, bislang untersuchten Kollektiv gesunder Kinder und Ju-
gendlicher erhoben. Untersucht wurden 247 gesunde Kinder aus Heidelberg und Warschau im Alter von 10 bis 20 Jahren. Mit einem hochauflösenden Ultraschallgerät (Acuson Sequoia bzw. Philips TL 5000) wurden mit einem 12.5 – 15 MHz Schallkopf die Intima-Media Dicke der A. carotis communis beidseits bestimmt.
Hierzu wurde beim liegenden Kind die A. carotis 1-2 cm un-
terhalb der Bifurkation dargestellt und an der schallkopffernen Ge-fäßwand über die Strecke eines Zentimeters fünfmal die Gefäß-wanddicke gemessen (Kalipermethode, Messung des Abstandes der Grenzflächen Lumen-Intima zu Media-Adventitia).
Im Anschluss wurden im M-Mode die Bewegungen der Ge-
fäßwand über 5 Pulsphasen dargestellt und die systolischen und di-
astolischen Gefäßdurchmesser mehrfach bestimmt. Zeitgleich mit der Bestimmung der Gefäßdurchmesser wurden auf der jeweils ipsilateralen Seite der Blutdruck oszillometrisch gemessen (Dyna-map). Zusätzlich erfolgte die Bestimmung der Intima-Media-Dicke der A femoralis superficials (fIMT).
Berechnet wurden die mittleren cIMT und fIMT-Werte für je-
den gesunden Probanden, sowie der Steifigkeitsindex (Stiffness in-dex, ß), die Dehnbarkeit (Distensibilität Coefficient, DC), der Elasti-zi- täts Modulus (Incremental Modulus of Elasticity, Einc) und der Circumferential Wall Stress (CWS) der A. carotis. Für alle Parame-ter wurde mit der LMS Methode nach Cole and Green Perzentilen-Kurven und Tabellen erstellt, die die Berechnung von alters- oder
längenkorrigierten SDS-Werten (oder Z-Scores) für nicht normal-verteilte Daten erlauben.
Ergebnisse: Die IMT-Werte und die funktionellen Parameter
zeigten, bis auf die Werte für CWS, keine signifikanten Unterschie-de zwischen Jungen und Mädchen, so dass geschlechts- unabhän-
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
gige Perzentilenkurven für cIMT, fIMT, ß, Einc und DC erstellt wer-den konnten.
Die cIMT nahm leicht mit dem Alter zu und war bei den jün-
geren Kindern normalverteilt, bei den älteren zeigte sich eine non-parametrische Verteilung mit einer Betonung hin zu höheren Wer-ten bei den peri- und postpubertären Kindern.
Die fIMT nahm deutlicher mit Alter und Längenwachstum zu
als die cIMT und war in der postpubertären Gruppe ebenfalls nicht
Während die DC-Werte signifikant mit dem Alter abnahmen,
stiegen die ß-, Einc- und CWS-Werte signifikant an. Alle Parameter waren über die untersuchten Altersbereiche hinweg nonpara-metrisch verteilt, mit einer Schiefe der Verteilung hin zu höheren Werten.
cIMT, fIMT, Einc und CWS waren positiv, DC hingegen invers
mit Alter, Körperlänge, Body Mass Index, systolischem Blutdruck und Brachialis-Pulsdruck korreliert (r=0.56 - -0.45; p < 0.05 – 0.0001).
Hohe cIMT-Werte waren mit Body Mass Index- und Puls-
druckwerten über der 90. Perzentile korreliert. 22 Jugendliche ga-
ben an regelmäßig zu rauchen. Bei diesen Probanden fand sich eine signifikante Korrelation zwischen cIMT, fIMT und quantitativem Zi-garettenkonsum (r=0.43, p<0.05). Im Gesamtkollektiv waren DC und Einc signifikant und altersunabhängig mit der cIMT korreliert.
Multiple Regressionanalysen ergaben einen unabhängi gen
positiven Einfluss von Pulsdruck und Body Mass Index SDS auf
cIMT SDS und von Body Mass Index SDS und Geschlecht auf fIMT. DC wurde invers vom systolischen Blutdruck und der cIMT beeinflußt, ß positiv von der cIMT und Einc und CWS vom systoli-schen Blutdruck und dem Body Mass Index.
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 Zusammenfassung: Die Gefäßwandmorphologie der A. ca-
rotis communis und der A. femoralis superficialis lässt sich durch
Messung der IMT, die Funktion der A. carotis durch Bestimmung von ß, Einc, DC und CWS beschreiben. Diese Parameter sind weit-gehend non-parametrisch verteilt und bedürfen einer Normalisie-rung der Daten mittels der LMS-Methode für die Berechnung von SDS-Werten. Bereits im Kindesalter sind alle beschriebenen Para-meter, bis auf ß, mit zunehmendem Alter und Längenwachstum
diskreten Veränderungen unterworfen. Ein relativ erhöhter Body Mass Index, erhöhter systolischer Blutdruck und/oder Pulsdruck beeinflussen die Intima-Media-Dicke selbst bei gesunden Kindern und Jugendlichen.
Tabellen und Normwerttafeln wurden publiziert in:
Normative values for intima-media thickness and distensibil-
ity of large arteries in healthy adolescents. Jourdan C, Wühl E, Lit-
win M, Fahr K, Trelewicz J, Jobs K, Schenk JP, Grenda R, Mehls O, Tröger J, and Schaefer F. J Hypertens 2005 (in press)
Unterstützung der Studie durch: European Commission
(5th Framework Programme, QLGT-CT-2002-00908) und Boehrin-
2.5Gefässveränderungen bei IUGR – Tierexperimentelle Daten
Universitätsklinikum Erlangen, Universität Erlangen
Klinische Untersuchungen der letzten Jahre zeigten eine As-
soziation zwischen IUGR und einem erhöhten Risiko eine kardio-vaskulären Erkrankung (Hypertonie, Atherosklerose) zu entwickeln (1, 2), insbesondere für den Fall, dass ein ausgeprägtes Aufhol-
wachstum nach der Geburt stattgefunden hat (3). Wahrscheinlich spielt dabei die frühzeitige Entstehung struktureller und funktionel-ler Veränderungen der Blutgefässe durch die IUGR eine wesentliche
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Rolle. So sind schon im ungeborenen Foetus bei IUGR strukturelle Veränderungen, nämlich eine Verschiebung des Kollagen-Elastin
Verhältnisses, großer arteriellen Gefässe gefunden worden (4). Be-reits Neugeborene weisen nach IUGR verdickte Aortenwände auf (5) und bei jungen Erwachsenen mit ehemals IUGR konnten Ver-änderungen in der endothelialen Funktion und beim Gefäßwachs-tum nachgewiesen werden (6, 7).
Zur Untersuchung der Mechanismen der Entstehung von I-
UGR und ihrer Folgeerkrankungen wurden eine Reihe Tiermodelle der IUGR v.a. an Schaf, Ratte und Maus etabliert. Im Tierexperi-ment führt eine IUGR in vielen Fällen zur Entstehung einer arteriel-len Hypertonie. Besonders gut ist dieses Phänomen an der Ratte untersucht. Eine systolische arterielle Hypertonie lässt sich durch eine Reduktion der Proteinzufuhr beim Muttertier während der
Schwangerschaft erzeugen (8). Eine endotheliale Dysfunktion konnte kürzlich in einem weiteren Rattenmodell mit IUGR gezeigt werden: Nach reduzierter Uterusperfusion hatte der Nachwuchs der Muttertiere eine deutliche Verminderung der Endothel-vermittelten Vasodilatation im Vergleich zu nicht wachstumsretardierten Kon-trolltieren (9). Als mögliche Mechanismen für veränderte Gefäßrea-
gibilität und Bluthochdruck werden aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse eine reduzierte Nephronenzahl (10), Veränderungen im Renin-Angiotensin-System (11) oder der Expression des Enzyms 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (11ß-HSD) (12) disku-tiert. Bisher sind im Tiermodell die Mechanismen der frühen Gefäß-veränderungen (verdickte Aorta, strukturelle Veränderungen der
Gefäße, endotheliale Dysfunktion) noch wenig untersucht. Bei in-trauterin mangelernährten Ratten konnte eine verminderte Antwort der glatten Muskelzellen auf NO und eine Verminderung der NO Synthese gezeigt werden (13, 14).
Erste eigene Untersuchungen zu frühen Gefäßveränderungen
im Modell der mangelernährten Ratte zeigten, dass bei Neugebore-
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
nen nach IUGR die Aortenwanddicke nicht verändert war im Ver-gleich zu nicht wachstumsretardierten Kontrolltieren. Außerdem
konnten bisher keine signifikanten Unterschiede in der Media-Lumen-Ratio, der Kollagenverteilung und Zellproliferation in der Media der Aorta detektiert werden. Dies ist in Diskrepanz zu den Daten bei menschlichen Neugeborenen (5). Vielleicht lassen sich diese Unterschiede dadurch erklären, dass die Ratte bei der Geburt noch nicht so weit entwickelt ist wie der Mensch. Eine weitere mög-
liche Erklärung wäre, dass Wachstumsretardierung alleine nicht ausreicht, um solche Veränderungen zu induzieren, sondern dass zusätzliche Faktoren hinzukommen müssen, um Gefäßschäden zu induzieren, z.B, eine genetische Prädisposition, Atherosklerose zu entwickeln. Eine solche „two-hit“ Hypothese werden wir in Athe-rosklerosemodellen an Ratte und Maus untersuchen, um besser zu
klären, wie IUGR die Entstehung und Progression von Atherosklero- se beeinflusst. Literatur:
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2.6Nierenveränderungen bei SGA - ein Update
Klinik für Kinder und Jugendliche, Universitätsklinikum Erlangen,
In der Entwicklung der Folgeerkrankungen nach intrauteriner
Wachstumsrestriktion kommt der Niere eine Schlüsselposition zu.
Arterielle Hypertonie, Veränderung glomerulärer Entzündungspro-zesse und Niereninsuffizienz sind als renale Folgeerkrankungen von besonderem Interesse.
Neuere Daten zur Nephrogenese unter IUGR zeigen eine
geschlechtsunabhängige Reduktion der Nephronzahl sowohl in Pro-teinmangelmodellen als auch in Uterusligaturmodellen (Mcmillen
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
IC,2005). Auch ohne Induktion einer IUGR konnte sowohl an der Ratte (Schreuder MF, JASN, 2005) als auch am Menschen eine in-
verse Korrelation zwischen Geburtsgewicht und Nephronzahl nach-gewiesen werden (Manalich R, KI, 2000; Hughson M, KI, 2003). Auch sonographische Nierengrößenbestimmungen bei ehemaligen SGA-Kindern zeigen eine reduzierte Nierengröße und ein vermin-dertes Nierenwachstum (Schmidt I.M, 2005). Humane Autopsieda-ten konnten zwischenzeitlich bei erwachsenen Patienten mit primä-
rer arterieller Hypertonie eine reduzierte Nephronanzahl (Keller G, NEJM, 2003) nachweisen. Durch frühe postnatale Nephronreduktion in der Ratte lässt sich am adulten Tier auch ohne IUGR eine art e-rielle Hypertonie induzieren (Woods LL, Am J Physiol, 1999). Im Bereich der Mechanismen der Hypertonie spielt die Kochsalzreten-tion mit vermehrter Expression des renalen Glucocorticoid-
rezeptors und von tubulären Natriumtransportern eine Rolle (Ma-millen IC, 2005). Auch hier liegen Daten vor, die im Tierexperiment die Salzsensitivität der artiellen Hypertonie nach IUGR nachweisen konnten (Woods LL; KI, 2004). Durch postnatale Salzrestriktion von der 3. bis zur 6. Lebenswoche lässt sich die Entwicklung einer arteriellen Hyteronie nach IUGR in der Ratte verhindern (Manning
J, Vehaskari M, Am J Physiol Regul Comp, 2005).
Im Bezug auf den Verlauf glomerulärer Entzündungsprozesse
nach IUGR zeigen epidemiologische Daten bei Kindern mit IgA-Nephropathie eine ausgeprägtere Glomerulosklerose (Zidar N, Nephron, 1998). Auch bei Kindern mit idiopathischem nephroti-schen Syndrom findet sich nach IUGR ein ungünstigerer Krank-
heitsverlauf (Sheu JN, Am J Kid Dis, 2001). Ob es sich um eine kausale Beziehung handelt, ist aber unklar. Daher überprüften wir den Verlauf der akuten mesangioproliferativen Glomerulonephritis (GN) bei Ratten nach intrauteriner Wachstumsretardierung (IUGR). Nach Induktion der IUGR durch isokalorische Proteinmangel-Ernährung (8% vs. 17% Proteinanteil) der schwangeren Wistar-
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Ratten erfolgte postnatal eine Wurfreduktion auf 6 männliche Tiere, um ein Aufholwachstum zu ermöglichen. Bei den Jungtieren in bei-
den Gruppen wurde in der 8. Lebenswoche durch Injektion von An-ti-Thy1.1-Antikörper (ER4G) eine GN ausgelöst. Am Tag 4 bzw. 14 der GN erfolgte die Organentnahme. Zusätzlich wurden Organe bei gleichaltrigen gesunden Tieren mit (IUGR) und ohne IUGR (Co) un-tersucht.
Die IUGR Tiere hatten ein signifikant niedrigeres Geburtsge-
wicht (IUGR: 5,0±0,1g; Co 6,2±0,1g, p<0,05). Bereits am 10. Le-benstag hatten die IUGR Tiere das Gewicht der Co Tiere erreicht. Zum Zeitpunkt der Organentnahme war eine signifikante Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks um im Mittel 10 mmHg (p<0,05) nachweisbar. Bei Tieren ohne GN zeigte sich histologisch und molekularbiologisch keinerlei profibrotische Veränderung in
den Nieren. Die Anzahl der Glomeruli war im Mittel um 15% in I-UGR Tieren reduziert (IUGR:60940±2664 vs. Co: 70680±2857, p<0,05). In der Frühphase der GN zeigten sich zwischen IUGR und Co Tieren vergleichbare Befunde im Bezug auf die initiale Mesan-giolyse, glomeruläre Inflammation und Fibroseinduktion. In der Re-parationsphase der GN (Tag 14) wiesen IUGR-Tiere einen höheren
Glomerulosklerose Score (2,13 (1,92–3,03) vs. 1,17 (0,03–2,4) mit einem höheren Anteil an stärker sklerosierten Glomeruli (p<0,05) und ausgeprägterer Collagen I Synthese (p<0,05) auf. Auch der Score für die interstitielle Schädigung war bei IUGR-Tieren am Tag 4 (0,20 (0,10-0,45) vs. 0,10 (0-0,10), p<0,05) und am Tag 14 (1,10 (1,10-1,30) vs. (0,60 (0,10-1,25)) höher. Am Tag 14 fand
sich in IUGR-Tieren im Vergleich zu Co-Tieren eine gesteigerte kor-tikale mRNA Expression für TNF (Faktor 10, p<0,05), MCP-1 (Fak-tor 19,7; p<0,05), Osteopontin (Faktor 2; p<0,05) und TGF-ß1 (Faktor 2,5; p<0,05).
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 Zusammenfassend weisen die neueren Daten zur Wirkung
der IUGR an der Niere der Nephronreduktion eine zentrale Rolle zu.
Kochsalz-Retention, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und schrittweiser Nephronverlust werden als Folge diskutiert. Eine IUGR scheint aber auch den Verlauf glomerulärer Entzün-dungsprozesse im späteren Leben negativ zu beeinflussen. Dies könnte ein Hinweis auf eine perinatale Programmierung sein, die die Regenerationsfähigkeit bei renalen Entzündungsprozessen mo-
2.7 Blutdruck im Schulkindesalter: Ist das Geburtsgewicht, ein Aufholwachstum oder die genetische Prädisposition, die entscheidende Einflussgröße?
*Kliniken für Kinder- und Jugendmedizin, Universität des Saarlandes,
Homburg/Saar, **Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin,
Hintergrund: Mit Einführung der Barker-Hypothese wurde der
Blutdruck im Erwachsenenalter mit dem Geburtsgewicht korreliert, es fand sich hierbei, in mehreren Arbeiten reproduziert, ein signifikanter
inverser Zusammenhang. In den Folgejahren wurden jedoch, u. a. in tierexperimentellen und in Zwillingsstudien sowie in langfristigen Nachsorgestudien an Frühgeborenen hinterfragt (1, 2).
Wir untersuchten daher prospektiv an einer Kohorte gesunder Kin-
der im Alter von 6 Jahren im Rahmen der Einschulungsuntersuchung
die genannten Variablen, um einen möglichen Zusammenhang von Geburtsgewicht, Aufholwachstum, genetischer Prädisposition und Blutdruckverhalten zu untersuchen.
Untersuchte Individuen und Methoden: Im Rahmen der
Schuleingangs- untersuchung wurden mittels Schleimhautabstrichen
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
DNA von 768 Kindern im Alter von 5 bis 7 Jahren gewonnen. Als Aus-schlusskriterien dienten hierbei Mehrlingsschwangerschaften, mütter-
licher oder Gestationsdiabetes, ein Gestationsalter < 37 bzw. 42 Wo-chen sowie chronische mütterliche Erkrankungen.
Die postnatale Gewichtsentwicklung wurde aus den Vorsorgeheften
entnommen, im Rahmen der Vorstellung zur schulärztlichen Untersu-chung wurden sämtliche anthropometrische Daten sowie die Blut-druckwerte entsprechend den APA-Empfehlungen gemessen.
Resultate: Das mittlere Geburtsgewicht der Untersuchten lag bei
3.464 ± 443 g, die Gewichtszunahme innerhalb des 1. Lebensjahres lag bei 205 Kinder (26,7 %) > 0,67 SDS und entsprach damit defini-torisch einem Aufholwachstum.
Als Risikofaktoren für das Aufholwachstum zeigte sich ein vermin-
dertes Geburtsgewicht (3.212 g ± 383 g) bei den Kindern mit Percen-
tilen-schneidendem Wachstum. Als signifikant assoziiert dem postna-talen Aufholwachstum zeigten sich in der univariaten Analyse weiter-hin das mütterliche Rauchen, dahingegen war die Muttermilchernäh-rung negativ zum Aufholwachstum korreliert. Der Blutdruck lag systo-lisch bei Kindern mit Aufholwachstum bei 107 ± 9 mmHg signifikant
höher als bei Kindern mit Percentilen-gerechtem Wachstum (104 ± 9 mmHg; p < 0,001).
Der diastolische Blutdruck lag in beiden Gruppen bei 66 ± 6,5 mm
Hg und war somit nicht statistisch unterschiedlich. Im logistischen Regressionsmodell zeigten sich nicht die untersuchten genetischen Polymorphismen im IGF-1 Promotor-Gen sowie die Polymorphismen
im Insulin-Gen (VNTR-Polymorphismen) signifikant dem Blutdruck as-soziiert.
Schlussfolgerung: In unserem Untersuchungskollektiv konnte
kein Zusammenhang von Blutdruck und Geburtsgewicht sowie geneti-schen Polymorphismen im IGF-1 bzw. Insulin-Gen nachgewiesen wer-den. Hingegen war der Blutdruck im Alter von 6 Jahren statistisch
signifikant assoziiert dem postnatalen Gewichtsverlauf im 1. Jahr im
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Sinne eines Aufholwachstums. Diese Zusammenhänge müssen in Prä-ventionsprogrammen Berücksichtigung finden.
2.8Einfluss der intrauterinen Hypoxie auf die Entwicklung des pulmonalen Gefäßsystems
Jens C. Möller Kinderklinik Winterberg Saarbrücken
Die Evaluation von Neugeborenen, die an persistierender
pulmonaler Hypertension (PPHN) verstarben und histologisch un-
tersucht wurden, zeigte in Fallstudien schon seit den 70er Jahren eine engen Zusammenhang mit einer anamnestisch vermuteten oder diagnostizierten intrauterinen Hypoxie. Es gibt mehrere Be-richte über eine Häufung der PPHN bei intrauteriner Wachstumsre-tardierung (IUGR) mit Hypoxie. Charakteristisch bei den meisten Formen ist eine erhebliche Zunahme der Mediadicke gegenüber der
Intima (1). Tierexperimentell wurde insbesondere an der Fawn-hooded rat, die spontan pulmonalhypertensiv ist, der deletäre Ef-fekt zusätzlicher Hypoxie gezeigt (2). Die pathophysiologische Hypothese zur Entstehung dieser persistierenden pulmonalen Hy-pertension des Neugeborenen postuliert eine initiale langandauern-de Vasokonstriktion über Hypoxie direkt oder indirekt über die in-
flammatorisch nach Hypoxie induzierte Vasokonstriktion (Hypoxia-inducible factor, hypoxieinduziertes Fetal inflammatory reaction syndrome-FIRS).
Die moderne Konzeption der „new Bronchopulmonary
Dysplasia (BPD)“, die sowohl IUGR (hypoxieinduziert) als auch bei Sepsis und FIRS (direkt inflammatorisch) häufiger vorkommt und
der eine „vascular driven lung hypoplasia“ (3) entspricht, passt zu diesen bei der PPHN gefundenen Zusammenhängen. Die Hypothese zur Entstehung der „new BPD“ führt schon zu Studien des Einsatzes
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
von NO wie bei der PPHN. Dies allerdings auch wegen der an-tiinflammatorischen Eigenschaft von NO.
Für nach IUGR Frühgeborene kommt als Faktor für die Ent-
wicklung einer pulmonalen Hypertension neben Hypoxie, der direkt vasokonstriktive Effekt von Nikotin hinzu, der tierexperimentell primär pulmonale Hypertensionen erzeugt.
Bei sehr unreifen Frühgeborenen kommt eine weitere Hypo-
these zum Zug, die eine postnatale pulmonale Hypertension durch
vaskuläre Lungenhypoplasie erklärt: Dort ist die relative Hypoxie in utero ein Faktor zur Produktion von Wachstumsfaktoren, Geburt unterbricht diesen Prozess. Ähnlich wie bei der Retinopathie Früh-geborener wird hieraus die Hypothese einer positiven Wirkung von IGF 1 abgeleitet.
Neben den inflammatorischen Veränderungen durch intraute-
rine Hypoxie konnte die Arbeitsgruppe von Gortner et al. zeigen, dass es im Hypoxiemausmodell zu einer Downregulation der Gene vieler Wachstumsfaktoren und Immunmodulatoren kommt (HIF 2a, VEGF, IL 10)(4). Andere zeigten eine Upregulation auch von NOS, ohne dass mehr NO produziert wird (Substratmangel, Argi-nin/O2?)(5).
Als Hinweis für eine Verbesserung des postnatalen Routine-
managements zeigen Tierversuche an Kaninchen, dass die Lunge auch eine Art hypoxemic preconditioning aufweist, d.h. akute dann chronische Hypoxie führt zu adaptiven Veränderungen, die zu ei-nem bessern Überleben führten als zunächst Hyperoxie (Reanima-tion) dann chronische Hypoxie, eine Situation die im Management
sehr kleiner Frühgeborener häufig auftritt (6).
Die Umsetzung der komplexen pathophysiologischen Konzep-
te in die Therapieforschung ist schwierig. Neben Studien mit postnatal gegebenem NO für längere Perioden gibt es welche zum
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Einsatz von IGF 1 und immer wieder von Sauerstoff-Scavengers (zur Vermeidung von starken Schwankungen zwischen Hypoxie und
Hyperoxie und dem dadurch induzierten Wechsel von Vasokonstrik- tion und Vasodilatation, der auch ein Risikofaktor für pulmonale Hypertension und BPD ist). Eine Reanimation unter guter Kontrolle der Oxygenierung (Pulsoximetrie) ist auch aus anderen Gründen zunehmend Standard in der Neonatologie. Literatur:
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4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 4.1Akute Effekte von exogenen Glukokortikoiden auf die Herzfrequenzvariabilität und die cardialen und peripheren Flussverhältnisse beim Feten
Abteilung Geburtshilfe, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Klinikum der Friedrich Schiller Universität Jena
Fragestellung: Bei Kindern und Erwachsenen können Gluko-
kortikoide eine Reihe von kardiovaskulären Nebenwirkungen her-
vorrufen. Bekannt sind pränatal Effekte auf die fetale Herzfre-quenzvariabilität und des fetalen Bewegungsmusters. Wir unter-suchten ausgehend von eigenen Daten zur Beeinflussung der Herz-frequenzparameter Effekte der Gabe von Betamethason (BM) zur Lungenreifeinduktion auf die intracardialen, arteriellen und venösen Flussverhältnisse beim Feten.
Methode: Zunächst wurde bei 38 Einlingsschwangerschaften
zwischen der 25. – 34. SSW während 80 Behandlungszyklen mit 2 x 8 mg Betamethason standardisiert die fetale Aktivität mittels CTG und Zählen der Kindsbewegungen über 4 Tage erfasst.
Im weiteren erfolgte bei 27 Einlingsschwangerschaften (24. –
33. SSW) vor der 1. Betamethasongabe und nach ½ , 8, 24, 48
und 72h die Messung der Flowparameter in den Aa. Uterinae, A. umbilicalis, A. cerebri media, Ductus venosus, V. cava inferior, V. hepatica dextra, Truncus pulmonalis, Ductus arteriosus und Aorta descensens mittels Farbdoppler (HDI 5000, ATL).
Ergebnisse: Die Zahl der registrierten Kindsbewegungen
sank signifikant von durchschnittlich 50 pro Tag vor BM auf 36 und
29 an den Tagen 1 und 2 nach BM ab und erreichte erst nach 4 Ta-gen wieder das Ausgangsniveau. Die fetale Herzfrequenzvariabilität wurde von 13 spm auf minimal 7,7 spm am Tag 2 reduziert und normalisierte sich erst am Tag 4. Bei 11 % der Patienten wurde ein silentes CTG abgeleitet. In 30 % der Fälle traten am Tag 2 keine Akzelerationen auf.
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Der Resistance Index der Umbilicalarterien sank 30 min nach
der 2. Betamethasongabe signifikant ab (p = 0.024), um in den
weiteren Messungen wieder das Ausgangsniveau zu erreichen (Abb.1). Intracardial stieg die maximale systolische Flussgeschwin-digkeit im Ductus arteriosus nach 30 min transient significant an (p = 0.009) (Abb.2). Alle anderen untersuchten intracardialen, venö-sen und arteriellen Gefäßgebiete blieben von der akuten Glukokor-tikoidbelastung unbeeinflusst.
Schlussfolgerungen: Betamethason verursacht ein klinisch
relevante Verminderung der fetalen Aktivität innerhalb der ersten 48 h, die jedoch nicht als fetale Gefahrensituation fehlinterpretiert werden darf. Gleichzeitig werden in den klinisch üblichen Dosierun-gen zur Lungenreifeinduktion transient signifikante, jedoch rever-sible Effekte im fetalen Gefäßsystem hervorgerufen.
Abb.1. Effekte von Betamethason auf den Resistence Index der A.umbilicalis
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Abb.2. Effekte von Betamethason auf die maximale systolische Flussgeschwindigkeit im Ductus arteriosus Botalli
4.2 Effekte der pränatalen Glukokortikoidgabe auf endotheliale Funktionen
Klinik für Neurologie Friedrich-Schiller-Universität Jena
Pränatal verabreichte Glukokortikoide wie Betamethason oder
Dexamethason führen zu einer akuten peripheren und zerebralen Vasokonstriktion mit den Folgen einer Erhöhung des arteriellen Blutdruckes und einer verminderten zerebralen Sauerstoffversor-gung sowohl beim fetalen Primaten als auch beim fetalen Schaf, dem Tiermodell, in dem die pränatale Glukokortikoidtherapie zur Förderung der Lungenreifung entwickelt wurde. Dieser Effekt ist
über das gesamte letzte Trimenon nachweisbar und unabhängig von der Reifung der Hypothalamus.Hypophysen-Nebennierenachse und des kardiovaskulären Systems. Der vasokonstriktorische Glu-kokortikoideffekt tritt damit auch in dem Zeitraum (24.-34. SSW) auf, in dem Glukokortikoide klinisch zur Förderung der Lungenrei-
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
fung verabreicht werden. Die klinisch genutzte Dosis von 12mg ist dabei supramaximal, da mit einem Viert el der Dosis die gleichen
vaskulären Effekte erreicht werden. Der Mechanismus der periphe-ren Vasokonstriktion ist multifaktoriell, wobei eine gesteigerte Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber K+-Ionen eine Schlüsselrolle spielt. Die zerebrale Vasokonstriktion beruht auf einer Hemmung der COX-2 und damit der Prostaglandinsynthese sowie der eNOS und iNOS. Prostaglandine und NO sind die wichtigsten physiologi-
schen Vasodilatatoren in der fetalen zerebralen Zirkulation.
Unter den Bedingungen einer Asphyxie führt der erhöhte ze-
rebrale Gefäßtonus zu einer verminderten Umverteilung der zereb-ralen Durchblutung von kortikalen zu subkortikalen Hirnregionen und zu einer Verminderung der späten postasphyktischen Hyper-perfusion. In der Folge verstärkt eine Betamethasonbehandlung
beim Schaffeten selektive neuronale Untergänge nach einer fetalen Asphyxie.
Die zerebrale Vasokonstriktion führt zu einer Verschiebung
der unteren und oberen Grenze der zerebralen Autoregulation hin zu höheren Blutdruckwerten. Die Verschiebung der oberen Grenze der zerebralen Autoregulation ist wahrscheinlich der wesentliche
Mechanismus für den protektiven Effekt von Betamethason gegen-über intraventrikulären Blutungen im Rahmen einer Asphyxie. Die Verschiebung der unteren Grenze der zerebralen Autoregulation macht das Gehirn wahrscheinlich empfindlicher gegenüber Blut-druckabfällen und trägt so zu einer Verstärkung der der selektiven neuronalen Untergänge nach einer fetalen Asphyxie bei.
In der umbilikalen und plazentaren Zirkulation führt Beta-
methason in der klinisch genutzten Dosis beim fetalen Schaf zu ei-ner transienten Zunahme des umbilikalen Widerstandes, der von einer Zunahme des umbilikalen Flusses gefolgt wird. Letzterer be-ruht auf einer Zunahme der fetalen Herzfrequenz und damit des cardiac outputs. Parallel dazu sinkt der Gefäßwiderstand in der
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
plazentaren Mikrozirkulation, ein negativer Effekt von Betametha-son auf die Nährstoffversorgung des Feten ist damit ausgeschlos-
sen. Die Dynamik der Durchblutungsänderungen spiegelt sich nicht in Doppler indices wider, was die widersprüchlichen klinischen Er-gebnisse zu den Effekten einer Betamethasonbehandlung auf die umbilikale Zirkulation erklärt.
Die vaskulären Glukokortikoideffekte tragen damit zum
Schutz vor intraventrikulären Blutungen auf Kosten einer Reihe un-
erwünschter Nebenwirkungen bei. Dabei ist die klinisch genutzte Betamethasondosis hinsichtlich der vaskulären Glukokortikoideffek-te deutlich zu hoch.
5.1 Genetik renaler Erkrankungen
Institut für Humangenetik Universitätsklinikum der RWTH Aachen
Aufgrund der komplexen Funktion der Niere ist eine große
Anzahl erblicher Nierenerkrankungen bekannt, so listet die OMIM-Datenbank unter dem Begriff „renal disease“ 608 Einträge auf. (Online Mendelian Inheritance in Man: http:www.ncbi.nlm.nih.gov).
Durch diese Komplexität und den steten Zuwachs von Er-
kenntnissen ergeben sich ständig neue Aspekte, die selbst für den Spezialisten kaum zu überblicken sind. Dementsprechend unterliegt
die molekulargenetische Diagnostik ständigen Veränderungen.
Neben der Bedeutung für die Diagnostik hat die Molekular-
biologie mit der Entdeckung einer Vielzahl von Genen Erkenntnisse über deren Funktion erbracht, die Einsichten in die Ätiologie und Pathogenes erlaubt. In vielen Fällen ist es möglich geworden,
Krankheitsentitäten neu zu ordnen, deren Abgrenzung bisher un-klar war.
Von großem Wert ist dabei aber die die genaue klinische
Charakterisierung erblicher Krankheiten, die für die molekulargene-
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
tische Analyse von unschätzbarer Bedeutung ist und diese erst er-möglichen. Im Rahmen des Referats kann nur ein Einblick über ak-
tuelle Erkenntnisse der molekulargenetischen Forschung hereditä-rer Nephropathien gegeben werden. Daher sollen wichtige Er-kenntnisse einzelner Erkrankungen beispielhaft zusammengefasst und vor allem aus humangenetischer Sicht bewertet werden. Gro-bes Einteilungsprinzip sind dabei Fehlbildungen, glomeruläre und tubuläre Krankheitsbilder und Neoplasien.
5.2Genetik kardiovaskulärer Störungen
Institut für Humangenetik Universität Homburg/Saar
Störungen des kardiovaskulären Systems können sowohl die
Struktur/Funktion des Herzens als auch des extrakardialen Gefäß-
systems betreffen. Ein Großteil der eigentlichen Herzfehler liegt angeboren vor und ist aus genetischer Perspektive multifaktoriell bedingt; d.h. sowohl genetische als auch exogene Faktoren können an der Entstehung beteiligt sein. Der jeweilige Anteil entsprechen-der Faktoren kann hierbei variieren. Im Rahmen einer Vielzahl klassischer genetischer Syndrome, z.B. bei chromosomalen Anoma-
lien, stellen angeborene Herzfehler ein eng assoziiertes Symptom dar. Zudem sind verschiedene monogene Defekte identifiziert, die isoliert oder als Teilaspekt komplexer Fehlbildungsmuster zu primär erblichen kardiovaskulären Störungen führen (z.B. Marfan-Syndrom, Holt-Oram-Syndrom, familiäre Cardiomyopathien). Je nach Art dieser genetischen Störungen können auch ein geringes
Geburtsgewicht oder eine pränatale Wachstumsretardierung im Sinne eines SGA ein für die Grunderkrankung typisches Phänomen darstellen wie z.B. beim Down-, Edwards- oder Wolf-Hirschhorn-Syndrom.
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Daneben sind eine Reihe anderer genetischer Defekte be-
kannt, die u.a. mit einem über die Lebenszeit erhöhten Risiko für
kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert sind, z.T. ohne dass der Pathomechanismus in Bezug auf die zugrunde liegende genetische Veränderung geklärt ist (z.B. Ullrich-Turner-Syndrom, Neurofibro-matose Typ I).
Aus empirischen Daten zeigt sich weiterhin, dass darüberhi-
naus familiäre, genetisch determinierte Risiken für die Entstehung
kardiovaskulärer Erkrankungen der zweiten Lebenshälfte wie z.B. Hypertonus und KHK als erbliche Kondition bestehen. Die For-schung in diesem Bereich konzentriert sich zur Zeit auf ein weites Spektrum genetischer Polymorphismen risikoassoziierter Gene.
Pränatalmedizinische Aspekte des SGA wiesen in den letzten
Jahren auf eine ggf. fetale Determinierung späterer kardiovaskulä-
rer Erkrankungen bzw. kardiovaskulärer Risikofaktoren im Sinne des sog. „Metabolischen Syndroms“ hin. So scheint in bestimmten Fällen infolge eines nicht genetisch bedingten SGA ein erhöhtes Ri-siko u.a. für Hypertonie wie auch KHK im mittleren bzw. höheren Lebensalter vorzuliegen. Da hier eine substanzielle genetische Mu-tation des Erbgutes auf DNA-Ebene nicht zu erwart en ist, sind an-
dere Mechanismen der langfristigen Determinierung insbesondere durch epigenetische Modulation von Genen denkbar. Interessant sind hierbei Beobachtungen auch von Bezügen zu Ernährungskon-ditionen, die bis in die eigene Fetalperiode des mütterlichen Orga-nismus zurückreichen. Die Erforschung solcher epigenetischer „plastischer Mutationen“ im Rahmen eines SGA befindet sich der-
zeit jedoch noch weitgehend in empirischen bzw. spekulativen Be-reichen.
5.3The developmental origins of coronary heart disease 4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006
Professor of Epidemiology & Human Development and Deputy Di-
rector, Centre for the Developmental Origins of Health and Disease,
Research worldwide has established that people who were
small at birth and had poor growth in infancy have an increased risk of adult coronary heart disease, particularly if this is followed
by increased childhood weight gain. The relations between smaller infant size and an increased risk of ill-health and adult disease ex-tend across the normal range of infant size in a graded manner.
The observations have led to the hypothesis that coronary
heart disease originates through developmental plastic responses
made by the fetus and infant as part of a prediction of the subse-quent environment to which it anticipates that it will be exposed. Critical periods in development result in irreversible changes; if the environment in childhood and adult life differs from that predicted during fetal life and infancy, the developmental respons es may in-crease the risk of adult disease.
Although the mechanisms underlying developmental effects
on coronary heart disease are yet to be defined, there is strong evidence linking impaired early growth with risk factors for coro-nary heart disease, including hypertension, obesity and type 2 dia-betes. People with impaired early development may be vulnerable to these disorders through a variety of processes. First, they have
altered structure in key organs, such as the kidney and vascula-ture. For example, a reduced number of glomeruli in people who were small at birth leads to increased blood flow through each glomerulus, and ultimately to glomerular loss and hypertension. Another process by which slow fetal growth may be linked to later disease is in the setting of hormones and metabolism, including in-
sulin resistance and dyslipidemia. A third link is that people who were small at birth have enhanced stress responses and are more
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vulnerable to psychosocial stress and other adverse environmental influences in later life.
It is now clear that the associations between early develop-
ment and later outcomes do not simply reflect genetic influences; rather the findings indicate that interactions between the genetic influences and the early life environment determine disease and susceptibility to adverse influences in adult environment. Recent animal studies and epidemiological data have demonstrated that
while maternal thinness and unbalanced diet during pregnancy may have modest effects on size at birth, they are nonetheless associ-ated with raised blood pressure and altered glucose-insulin me-tabolism and stress responsiveness in the adult offspring. Under-standing these developmental effects may allow the design of tar-geted public health interventions, both before and during preg-
nancy, to enhance early development and thereby improve the health of the offspring throughout life.
6.1Prebiotic oligosaccharides reduce stool viscosity and accelerate gastrointestinal transport in preterm infants
1Department of Paediatrics, Deaconry Hospital, Schwaebisch Hall;
2Department of Biometry and Human Genetics and 3Section of
Neonatology and Paediatric Critical Care Medicine, Department of
Aim: To investigate whether a mixture of prebiotic non-
digestible oligosaccharides (GosFos; referring to galacto- and fructo-oligosaccharides) would improve feeding tolerance in pre-term infants on full enteral formula feeding. We hypothesized that GosFos would: 1) reduce stool viscosity and 2) accelerate gastroin-testinal transport.
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 Methods: In a placebo-controlled double-blind trial 20 pre-
term infants on full enteral nutrition (gestational age 27(24-31)
weeks, postnatal age 42 (11-84) days, and weight at study entry 1570 (1080-2300) g were randomly allocated to have their feed-ings supplemented with either GosFos (1g/100mL) or placebo for 14 days. Stool viscosity was measured by high pressure capillary rheometry. Gastrointestinal transport time was assessed as the time from feeding carmine red to its appearance in the diaper. The
hypotheses were tested as a-priori-ordered hypotheses. Data are shown as median (range).
Results: Birth weight, gestational age, postnatal age, and
weight at study entry did not differ between groups. GosFos signifi-cantly reduced both stool viscosity, as measured by extrusion force (32 (2-67) vs. 158 (24-314) N), and gastrointestinal transit time
(12 (4-33) vs. 26 (5-52) h). No adverse effects were observed.
Conclusion: Formula supplementation with GosFos reduced
stool viscosity and accelerated gastrointestinal transport. Further trials are required to investigate whether GosFos facilitates enteral feeding advancement and early enteral nutrition thereby eventually reducing the incidence of catheter-related nosocomial infections
4. SGA-/IUGR- Workshop 24.-25.2.2006 Homburg/Saar Risiken für das cardio-pulmo-reno-vasculäre System bei SGA bzw. IUGR Abstracts der Vorträge update 6.2.2006 6.3Comparison between children born after natural conception and those who born after assisted reproduction technology with regard to Small for gestation age (SGA).
Department of Obstetrics & Gynaecology, University of Saarland
Assisted reproduction techniques (ART) have become widely
accepted treatment methods of infertile couple with more than 125.000 in vitro fertilization (IVF) cycles in Europa per year
(Agustsson et al., 1997). In the Nordic countries 2.2-3.9% of Chil-dren (1.7%-3.1% of births) were born with help of IVF in 2001 (Nyboe et al., 2005). Approximately 1 million children world-wide have been born through assisted reproduction technology (ART) (Powell., 2003).
Worldwide, assisted reproductive technologies (ARTs) are in-
creasingly used to overcome infertility (CDC, 2002). However, the outcomes other than live birth rates have become an important fo-cus of investigation as many adverse outcome associated with these procedures have been reported.
The outcome of pregnancies following assisted conception
have revealed adverse results compared to natural conception such
as a higher rate of preterm deliveries, low birth weight and small–for- gestational–age (SGA) in live born singleton (Tan et al., 1992; Doyle et al., 1992; Olivennes et al., 1993; Wang et al., 1994; Tough et al., 2000) and twin babies (Bernasko et al., 1997; Dhont et al., 1999; Moise et al., 1998; Olivennes et al., 1993). Small for gestation age (SGA), extremely low birth weight (LBW<1000g)
survivors often remain small and or/ have subnormal school per-formance. Besides, small for gestation age (SGA) is one of the ma-
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jor determinants of perinatal mortality and morbidity, and may re-late in adult diseases.
The first studies comparing rates of congenital abnormalities
in children conceived as a result of assisted reproductive tech-niques (ART) mainly IVF with those in children conceived sponta-neously were published in the late 1980s and early 1990s (Lancas-ter., 1987; Morin et al., 1989; Rizk et al., 1991; Tan et al., 1992). However, most studies of ART outcomes (including ICSI) have
shown an increase of congenital abnormality rat (1.3 fold) in com-parison to normal pregnancies (Hansen et al., 2005).
It seems that, multiple gestations are the major complication
after ART. In the year 2000, of the 35.000 infants that were born after ART procedures, 44% were twin and 9% were triples or higher –order multiple gestations (Reynolds et al., (2003). Fur-
thermore, it has been estimated that more than 40% of the triplet and higher–order births in 1997 were the results of ART and an-other 40% due to use of ovulation-inducing drugs (Contribution, MMWR. 2000). Although, the major issue seems to be the in-creased occurrence of multiple pregnancies, risk of preterm birth and obstetric complications are higher even in singleton pregnan-
Appendix C: Biodiversity of the Upper Schoharie Creek Prepared by the NYSDEC Hudson River Estuary Program, February 2007 Predicted Terrestrial Vertebrate Species (source: Hudson River Valley GAP) Terrestrial, vertebrate species that are predicted to occur within the watershed based upon presumed associations of species with habitats. See the HRV-Gap Analysis Project report to view predicted
Leading the way in hazardous area static controlSelf testing clamps with visual indication and monitoringTechnical Specification and Certification Data for ATEX and IECEx. Mechanical dimensions. All dimensions in millimetres. Inches in brackets. Electrical and Certification Data Bond-Rite REMOTE (SDP) Battery Powered and Mains Powered Newson Gale Universal Power Supply Unit
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