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quantitative Voraussage der Eigenschaften neuer Moleküle • QSAR - Quantitative Structure Activity Relation biologische Aktivität = f (Deskriptor 1, Deskriptor 2, .)z. B. für log IC50, log K, .
• QSPR - Quantitative Structure Property Relation Eigenschaft = f (Deskriptor 1, Deskriptor 2, .)z. B. für log S, log P erforderlich ist ein Trainingsdatensatz mit experimentellen Daten und berechneten Deskriptoren Störche und Geburten
Storchenpaare in Brandenburg
Daten: persönliche Mitteilung T. Höfer, 2007. T. Höfer, H. Przyrembel, S. Verleger, New evidence for the Theory of the Stork,Paediatric and Perinatal Epidemiology 18, 88 (2004).
=> Jedes Storchenpaar liefert nahezu ein Baby pro Jahr zu Hause ab.
Akzeptieren Sie diese Schlussfolgerung? Was ist an der Vorgehensweise und an dem Modell zu kritisieren? Maß für die Genauigkeit der Repräsentation der Daten durch das Modell Maß für die Gesamtsignifikanz des Modells Maß für die Signifikanz der einzelnen Koeffizienten ki Maß für die Präzision des Regressionsmodells N Anzahl der Messwerte, p Anzahl der Regressionskoeffizienten des Modells Kann ein Modell, das bereits bekannte Daten genau repräsentiert, auch entsprechende Daten von unbekannten Molekülen vorher-sagen? Ist das Modell robust? Abschätzung durch Weglassen einzelner Trainingsdaten Schema der Leave One Out (LOO )-Crossvalidation lasse Molekül i wegbilde Modell mit verbleibenden Molekülenberechne Eigenschaften von Molekül i mit diesem Modell Kreuzvalidierter Korrelationskoeffizient Q2 Ebenso wie die Moleküleigenschaften sind auch die Deskriptoren oft miteinander korreliert.
Aus der Vielzahl der möglichen Deskriptoren müssen die statistisch relevanten (und damit die aussagekräftigsten) für das jeweilige QSAR-Modell gefunden werden.
Faustregel: Je Deskriptor sollten mindestens 5 Datenpunkte vorhanden sein. Man beginnt mit der Berechnung einer Auswahl von Deskriptoren. Zwischen den verwendeten Deskriptoren und der Messgröße sollte ein schlüssiger Zusammenhang stehen.
Hat man eine Reihe von möglichst wenig korrelierten Eigenschaften, werden die Koeffizienten durch eine lineare Regression bestimmt. Meistens kann man nicht die beste Kombination aller möglichen Kombinationen von Deskriptoren berechnen.
Entweder fängt man deshalb mit dem Deskriptor an, der die höchste Einzelkorrelation zeigt und nimmt schrittweise weitere Deskriptoren hinzu (forward regression).
Oder man fängt mit allen Deskriptoren an und entfernt diejenigen, die die Korrelation am wenigsten verschlechtern (backward regression).
Die Art der enthaltenden Deskriptoren kann Rückschlüsse auf diezugrunde liegenden physikochemischen Vorgänge zulassen.
Anwendung des Modells auf unbekannte Moleküle, die demTrainingsdatensatz ähnlich sind, sollte brauchbare Vorhersagendurch Interpolation ermöglichen.
Transportprotein der Zellmembran zum Schutz des Organismus vor der Anreicherung potenziell toxischer Fremdstoffe Dünndarm (intestinales Schleimhautepithel) Blut-Hirn-Schranke (zerebrale Blutgefäße) • Konsequenzen für die Entwicklung von Wirkstoffen Medikamente können bei oraler Applikation eine verminderte Zytostatika werden durch PGP aus Tumorzellen ausgeschleust Antibiotika werden durch PGP aus den Bakterien ausgeschleustRisiko von Drug-Drug-Interactions Digitoxin, Cyclosporin und HIV-Protease-Inhibitoren sind PGP-Substrate. Ihr Plasmaspiegel kann durch PGP-Induktoren gesenkt oder durch PGP-Inhibitoren erhöht werden T. Österberg, U. Norinder, J. Pharm. Sci. 10, 295 (2000) Graphische Regressionsdiagnostik (PgP-Modell)

Source: http://public.beuth-hochschule.de/~mmeyer/teaching/V12_qsar.pdf