Tadalafil zeigt eine konstante Resorption im Gastrointestinaltrakt, mit maximalen Plasmaspiegeln nach rund zwei Stunden. Der Wirkstoff verteilt sich gut im Gewebe und weist eine hohe Plasmaproteinbindung auf. Seine lange Halbwertszeit erlaubt eine verlängerte Wirkphase. Der Metabolismus erfolgt über das hepatische Enzymsystem CYP3A4, mit der Bildung inaktiver Metaboliten. Exkretion geschieht primär über den Stuhl. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen steigt mit der Dosis, wobei vor allem vasodilatatorische Effekte dominieren. Ein gängiger Bezugspunkt in pharmakologischen Analysen ist cialis ohne rezept, das mit dieser Wirkstoffklasse assoziiert ist.

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Allergologie, Jahrgang 27, Nr. 11/2004, S. 473–476 Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum,Freiburg/Breisgau Schlüsselwörter
Definition
Molekulare Ursache der
Störung
gestörten Entwicklung der dritten und vierten Key words
Kiemenbogentasche. Dies führt zu einer An- droms sind mit einer Mikrodeletion der Regi- lage-/Entwicklungsstörung einer Reihe von on 22q11.2 verbunden. In seltenen Fällen ist Organen, die aus diesen Strukturen hervor- auch eine Assoziation mit einer Hemizygotie für 10p13 beschrieben. Auf molekularer Ebe- ne wurde die Deletion des Transkriptionsfak- Schlundmuskulatur, Gehörgänge und Zahn- tors TBX1 als eine wesentliche Determinante anlagen. Das klinische Spektrum dieser Stö- für das klinische Bild des 22q11.2-Deletions- rungen ist außerordentlich breit [1]. Dement- syndroms identifiziert [2]. Molekulargeneti- sche Untersuchungen spielen jedoch für die etwas verwirrend. Der Begriff DiGeorge- Diagnostik noch keine Rolle. Es ist wichtig Syndrom wird für Kinder verwendet, die sich zu wissen, daß bis zu 5 – 10% der Patienten in der Neonatalperiode mit typischem Herz- mit DiGeorge-Syndrom keine 22q11-Deleti- ämie präsentieren. Der Begriff velokardiofa-ziales (Sphrintzen-) Syndrom wird für ältere Pathogenese
Kinder verwandt, bei denen die nasale Spra-che durch velopharyngeale Inkompetenz im Vordergrund steht. CATCH22 ist ein kollekti- orge-Syndrom ist die Störung der Thymus- ves Akronym für die unterschiedlich ausge- entwicklung. Der Thymus ist wesentlich für prägten Syndrome (cardiac abnormality, ab-
die Differenzierung von reifen T-Zellen aus normal facies, T cell deficiency, cleft palate,
Vorläuferzellen, die aus dem Knochenmark hypoparathyroidism resulting from 22q11
einwandern. Bei einer vollständigen Thy- musaplasie können keine T-Zellen ausdiffe- renzieren, und es kommt zu einem schweren die Thymushypo- oder -aplasie bei DiGeorge- T-Zelldefekt [4]. Ähnlich wie beim schweren Syndrom ist ebenfalls breit. Es gibt Patienten, kombinierten Immundefekt ist bei dieser sel- die keinerlei T-Zellabnormalitäten haben, Pa- tenen, ausgeprägten Form wegen fehlenden tienten, die niedrige T-Zellzahlen haben, aber Helferzellen auch die B-Zellimmunität se- weitgehend normale T-Zellfunktion (partiel- kundär betroffen. Bei einer Thymushypopla- les DiGeorge-Syndrom, < 10%) und Patien- sie ist die Zahl der reifen T-Zellen in unter- ten, die fast keine T-Zellen haben (komplettes DiGeorge-Syndrom, < 1%) [1]. Vor allem T-Zellrepertoire eingeschränkt. Meist ist die- se Störung transient – innerhalb des ersten müssen früh identifiziert werden, um ent- Lebensjahres normalisieren sich die T-Zell- zahlen [5], möglicherweise auch durch extra- thymische T-Zellreifung und nicht thymusab- hängige homöostatische T-Zellexpansion.
Der klinisch relevante Immundefekt ist be- Dustri-Verlag Dr. Karl FeistleISSN 0344-5062 Klinisches Bild
Häufigkeit klinischer Manifestationen bei klinisch durch die typischen Dysmorphiezei- chen (tiefsitzende, abstehende Ohren, Mikro- gnathie, Hypertelorismus, kleine Nase mit zur Spaltenbildung), durch einen charakteri- stischen Herzfehler und/oder durch Hypokal- ziämie im Neugeborenenalter auf (Tab.1). Pa-tienten mit partiellem DiGeorge-Syndrom zeigen ein unterschiedliches Ausmaß an In-fektanfälligkeit. Immunologische Basisun-tersuchungen helfen, sekundäre Infektanfäl- netische Untersuchung mit Fluoreszenz-in- ligkeit (etwa durch den Herzfehler bedingt) situ-Hybridisierung (FISH) auf eine Hemizy- von einem relevanten Immundefekt zu unter- gotie 22q11 oder – in seltenen Fällen – 10p13 scheiden. Etwas gehäuft treten Autoimmun- unterstützt die Diagnose; 5 – 10% der DiGe- erkrankungen auf, möglicherweise durch ein orge-Patienten weisen keine 22q11-Deletion Defizit regulatorischer T-Zellen. Hierzu ge- auf. Über das Ausmaß der Thymushypoplasie hören Autoimmunzytopenien, aber auch eine und damit die Zuordnung, ob ein partielles Arthritis [6, 7]. Das klinische Bild eines Kin- liegt, gibt eine FACS-Analyse von Lympho- ähnlich dem eines Patienten mit schwerem zyten-Subpopulationen Aufschluß, die bei al- hören charakteristischerweise chronisch-per- sollte. Meist sind vor allem die CD8+-T-Zel- sistierende respiratorische und gastrointesti- Pneumocystis carinii (jiroveci), chronischer Bei CD4+-T-Zellzahlen unter 400/ml sollte Soorbefall sowie eine Gedeihstörung.
die Zahl der CD4+-T-Zellen bestimmt wer-den, die einen naiven Phänotyp zeigt. Hierzuist die Untersuchung der Marker CD45RA + Diagnosestellung
CD62L oder besser noch der MarkerCD45RA + CD31 sinnvoll. Liegt die Zahl der naiven CD4+-T-Zellen über 200/ml, sollten aufgrund der typischen Assoziation der klini- dreimonatliche Kontrollen veranlaßt werden.
schen Abnormalitäten gestellt. Eine zytoge- Liegt die Zahl unter 50/ml, liegt wahrschein- Immunologische Untersuchungen bei DiGeorge-Syndrom*.
Immunglobulinbestimmungen
Gesamtimmunglobuline
Lymphozytenphänotypisierung
Weitere Kontrollen nur bei klinischemVerdacht auf Immundefizienz/dysregulation Ausführliche Abklärung
bei Verdacht auf komplettes DiGeorge-Syndrom * = Empfehlungen des Autors, es gibt keine evidenzbasierten Leitlinien.
Immunologische Prophylaxe und Therapie bei DiGeorge-Syndrom*.
Partielles DiGeorge-Syndrom (CD4+-T-Zellzahlen < 400/ml im ersten Lebensjahr)
Händedesinfektion,eingeschränkter Kontakt zu infizierten Kleinkindern Cotrim 5 mg/kg in 1 ED, 3 ×/WocheVZV-IgG bei VarizellenexpositionRSV-Prophylaxe durch Palivizumab in den Wintermonaten Normaler Impfplan bezüglich TotimpfstoffenImpfungen gegen Pneumokokken und Influenza (+ Familie!)Kontrolle der Impferfolge gegen Tetanus und PneumokokkenImmunologische Basisuntersuchung vor Lebendimpfstoffen Komplettes DiGeorge-Syndrom (naive CD4+-T-Zellzahlen < 50/ml)
alle Maßnahmen wie obenIsolationnur bestrahlte und CMV-negative Blutproduktegegebenenfalls Immunglobulinersatztherapie * = Empfehlungen des Autors, es gibt keine evidenzbasierten Leitlinien.
lich ein komplettes DiGeorge-Syndrom vor.
fektion, eingeschränkter Kontakt zu infizier- Weiterführende Untersuchungen wie Prolife- schutz bei respiratorischem Infekt der eng- cell receptor excision circles) und Reper- sten Kontaktpersonen), weitere Schutzmaß- nahmen (PCP-Prophylaxe durch Bactrim, Va- sind notwendig, um den Grad der immunolo- gischen Beeinträchtigung genau zu definie- ren und rechtzeitig therapeutische Maßnah- termonaten) sowie ein klares Impfkonzept.
Dieses umfaßt neben allen üblichen Totimpf- kann die Betrachtung der T-Zellzahlen allein irreführend sein (z.B. materno-fetale Trans- und Influenza (letzteres auch bei allen Famili- fusion, oligoklonale T-Zellexpansion) – bei enmitgliedern), Kontrolle der Impferfolge Immundysregulation (Infekte, unklare Ekze- stimmen der Impftiter sowie eine erneute im- me, Lymphoproliferation) sollten daher auch munologische Basisuntersuchung vor Verab- bei höheren T-Zellzahlen weiterführende Un- tersuchungen durchgeführt werden [8].
aussetzungen für eine MMR-Impfung sindeine normale Mitogenantwort, CD4+-T-Zel-len über 400/ml sowie normale IgG-Antwor- Therapie und Prophylaxe
ten gegen Tetanus und Pneumokokken [9].
Bei spontaner Erholung der T-Zellzahlen eine Vielzahl von allgemeinpädiatrischen Problemen. Ein langfristiges multidisziplinä- res Betreuungskonzept ist daher notwendig.
pie ist notwendig bei persistierend niedrigen naiven CD3+-T-Zellen (< 50/ml) und fehlen- der T-Zellfunktion (< 1% der Kinder mit Di- den (Tab.3).Wir empfehlen eine Infektions- unbedingt darauf geachtet werden, daß sie 400/ml im ersten Lebensjahr. Hierzu gehören erhalten (sonst Gefahr einer transfusionsas- Literatur
soziierten GvHD!). Zwei Therapieformenstehen zur Verfügung. Der adoptive Transfer Ryan A.K., J.K. Goodship, D.I. Wilson et al.: Spec- trum of clinical features associated with interstitialchromosome 22q11 deletions. An European col- ster wird oft durch mangelnde Verfügbarkeit laborative study. J. Med. Genet. 34, 798-804 eines Spenders limitiert. Alternativ ist eine Yagi H., Y. Furutani, H. Hamada et al.: Role of lich, die derzeit aber nur an einem einzigen TBX1 in human del22q11.2 syndrome. Lancet362, 1366-1373 (2003).
Zentrum in den USA mit Erfolg durchgeführt Markert M.L., M. Sarzotti, D.A. Ozaki et al.: Thy- wird [3]. Falls die T-Zellen noch Restfunktion mus transplantation in complete DiGeorge syn- besitzen, ist vor der Transplantation eine drome: immunologic and safety evaluations in 12patients. Blood 102, 1121-1130 (2003).
T-Zell-suppressive Therapie notwendig [10].
Markert M.L., D.S. Hummell, H.M. Rosenblatt etal.: Complete DiGeorge syndrome: persistence ofprofound immunodeficiency. J. Pediatr. 132, Prognose
Sullivan K.E., D. McDonald-McGinn, D.H.
Driscoll et al.: Longitudinal analysis of lympho- cyte function and numbers in the first year of life in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Clin.
logischen Problemen bestimmt. Meist steht Diagn. Lab. Immunol. 6, 906-911 (1999).
Jawad A.F., D.M. McDonald-McGinn, E. Zackai, der Herzfehler im Vordergrund. Bei Patienten K. Sullivan: Immunological features of chromo- mit partiellem DiGeorge-Syndrom ist die im- some 22q11.2 deletion syndrome. J. Pediatr. 139, mende Erholung im ersten Jahr gut, wenn die Gennery A.R., D. Barge, J.J. O´Sullivan, T.J.
Flood, M. Abinum, A.J. Cant: Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome.
werden. Eine erhöhte Inzidenz von Autoim- Arch. Dis. Child. 86, 422-425 (2002).
munerkrankungen bleibt jedoch bestehen.
Markert M.L., M.J. Alexieff, J. Li et al.: Complete Die Prognose für Patienten mit komplettem DiGeorge syndrome: development of rash, lymph-adenopathy and oligoclonal T cells in 5 cases. J.
DiGeorge-Syndrom ist ausgesprochen schlecht Allergy Clin. Immunol. 113, 734-741 (2004).
[4]. Ohne Thymustransplantation oder Trans- Perez E.F., A. Bokszczanin, D. McDonald-Mc fer HLA-identer T-Zellen überleben diese Ginn et al.: Safety of live viral vaccine in patients Kinder nur selten die ersten Lebensjahre.
with chromosome 22q11.2 deletion dyndrome. Pe-diatrics 112, 325 (2003).
[10] Markert M.L., M.J. Alexieff, M. Sarzotti et al.: Postnatal thymus transplantation with immuno-suppression as treatment for DiGeorge syndrome.
Blood 104, 2574-2581 (2004).
PD Dr. med. S. EhlZentrum für Kinderheilkunde und JugendmedizinUniversitätsklinikum FreiburgMathildenstraße 1D-79106 Freiburg/Breisgaue-mail: ehl@kikli.ukl.uni-freiburg.de

Source: http://www.kinderimmunologie.de/cms/fileadmin/downloads/pdf/DiGeorge.pdf