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Allergologie, Jahrgang 27, Nr. 11/2004, S. 473–476 Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum,Freiburg/Breisgau Schlüsselwörter
Definition
Molekulare Ursache der
Störung
gestörten Entwicklung der dritten und vierten Key words
Kiemenbogentasche. Dies führt zu einer An- droms sind mit einer Mikrodeletion der Regi- lage-/Entwicklungsstörung einer Reihe von on 22q11.2 verbunden. In seltenen Fällen ist Organen, die aus diesen Strukturen hervor- auch eine Assoziation mit einer Hemizygotie für 10p13 beschrieben. Auf molekularer Ebe- ne wurde die Deletion des Transkriptionsfak- Schlundmuskulatur, Gehörgänge und Zahn- tors TBX1 als eine wesentliche Determinante anlagen. Das klinische Spektrum dieser Stö- für das klinische Bild des 22q11.2-Deletions- rungen ist außerordentlich breit [1]. Dement- syndroms identifiziert [2]. Molekulargeneti- sche Untersuchungen spielen jedoch für die etwas verwirrend. Der Begriff DiGeorge- Diagnostik noch keine Rolle. Es ist wichtig Syndrom wird für Kinder verwendet, die sich zu wissen, daß bis zu 5 – 10% der Patienten in der Neonatalperiode mit typischem Herz- mit DiGeorge-Syndrom keine 22q11-Deleti- ämie präsentieren. Der Begriff velokardiofa-ziales (Sphrintzen-) Syndrom wird für ältere Pathogenese
Kinder verwandt, bei denen die nasale Spra-che durch velopharyngeale Inkompetenz im Vordergrund steht. CATCH22 ist ein kollekti- orge-Syndrom ist die Störung der Thymus- ves Akronym für die unterschiedlich ausge- entwicklung. Der Thymus ist wesentlich für prägten Syndrome (cardiac abnormality, ab-
die Differenzierung von reifen T-Zellen aus normal facies, T cell deficiency, cleft palate,
Vorläuferzellen, die aus dem Knochenmark hypoparathyroidism resulting from 22q11
einwandern. Bei einer vollständigen Thy- musaplasie können keine T-Zellen ausdiffe- renzieren, und es kommt zu einem schweren die Thymushypo- oder -aplasie bei DiGeorge- T-Zelldefekt [4]. Ähnlich wie beim schweren Syndrom ist ebenfalls breit. Es gibt Patienten, kombinierten Immundefekt ist bei dieser sel- die keinerlei T-Zellabnormalitäten haben, Pa- tenen, ausgeprägten Form wegen fehlenden tienten, die niedrige T-Zellzahlen haben, aber Helferzellen auch die B-Zellimmunität se- weitgehend normale T-Zellfunktion (partiel- kundär betroffen. Bei einer Thymushypopla- les DiGeorge-Syndrom, < 10%) und Patien- sie ist die Zahl der reifen T-Zellen in unter- ten, die fast keine T-Zellen haben (komplettes DiGeorge-Syndrom, < 1%) [1]. Vor allem T-Zellrepertoire eingeschränkt. Meist ist die- se Störung transient – innerhalb des ersten müssen früh identifiziert werden, um ent- Lebensjahres normalisieren sich die T-Zell- zahlen [5], möglicherweise auch durch extra- thymische T-Zellreifung und nicht thymusab- hängige homöostatische T-Zellexpansion.
Der klinisch relevante Immundefekt ist be- Dustri-Verlag Dr. Karl FeistleISSN 0344-5062 Klinisches Bild
Häufigkeit klinischer Manifestationen bei klinisch durch die typischen Dysmorphiezei- chen (tiefsitzende, abstehende Ohren, Mikro- gnathie, Hypertelorismus, kleine Nase mit zur Spaltenbildung), durch einen charakteri- stischen Herzfehler und/oder durch Hypokal- ziämie im Neugeborenenalter auf (Tab.1). Pa-tienten mit partiellem DiGeorge-Syndrom zeigen ein unterschiedliches Ausmaß an In-fektanfälligkeit. Immunologische Basisun-tersuchungen helfen, sekundäre Infektanfäl- netische Untersuchung mit Fluoreszenz-in- ligkeit (etwa durch den Herzfehler bedingt) situ-Hybridisierung (FISH) auf eine Hemizy- von einem relevanten Immundefekt zu unter- gotie 22q11 oder – in seltenen Fällen – 10p13 scheiden. Etwas gehäuft treten Autoimmun- unterstützt die Diagnose; 5 – 10% der DiGe- erkrankungen auf, möglicherweise durch ein orge-Patienten weisen keine 22q11-Deletion Defizit regulatorischer T-Zellen. Hierzu ge- auf. Über das Ausmaß der Thymushypoplasie hören Autoimmunzytopenien, aber auch eine und damit die Zuordnung, ob ein partielles Arthritis [6, 7]. Das klinische Bild eines Kin- liegt, gibt eine FACS-Analyse von Lympho- ähnlich dem eines Patienten mit schwerem zyten-Subpopulationen Aufschluß, die bei al- hören charakteristischerweise chronisch-per- sollte. Meist sind vor allem die CD8+-T-Zel- sistierende respiratorische und gastrointesti- Pneumocystis carinii (jiroveci), chronischer Bei CD4+-T-Zellzahlen unter 400/ml sollte Soorbefall sowie eine Gedeihstörung.
die Zahl der CD4+-T-Zellen bestimmt wer-den, die einen naiven Phänotyp zeigt. Hierzuist die Untersuchung der Marker CD45RA + Diagnosestellung
CD62L oder besser noch der MarkerCD45RA + CD31 sinnvoll. Liegt die Zahl der naiven CD4+-T-Zellen über 200/ml, sollten aufgrund der typischen Assoziation der klini- dreimonatliche Kontrollen veranlaßt werden.
schen Abnormalitäten gestellt. Eine zytoge- Liegt die Zahl unter 50/ml, liegt wahrschein- Immunologische Untersuchungen bei DiGeorge-Syndrom*.
Immunglobulinbestimmungen
Gesamtimmunglobuline
Lymphozytenphänotypisierung
Weitere Kontrollen nur bei klinischemVerdacht auf Immundefizienz/dysregulation Ausführliche Abklärung
bei Verdacht auf komplettes DiGeorge-Syndrom * = Empfehlungen des Autors, es gibt keine evidenzbasierten Leitlinien.
Immunologische Prophylaxe und Therapie bei DiGeorge-Syndrom*.
Partielles DiGeorge-Syndrom (CD4+-T-Zellzahlen < 400/ml im ersten Lebensjahr)
Händedesinfektion,eingeschränkter Kontakt zu infizierten Kleinkindern Cotrim 5 mg/kg in 1 ED, 3 ×/WocheVZV-IgG bei VarizellenexpositionRSV-Prophylaxe durch Palivizumab in den Wintermonaten Normaler Impfplan bezüglich TotimpfstoffenImpfungen gegen Pneumokokken und Influenza (+ Familie!)Kontrolle der Impferfolge gegen Tetanus und PneumokokkenImmunologische Basisuntersuchung vor Lebendimpfstoffen Komplettes DiGeorge-Syndrom (naive CD4+-T-Zellzahlen < 50/ml)
alle Maßnahmen wie obenIsolationnur bestrahlte und CMV-negative Blutproduktegegebenenfalls Immunglobulinersatztherapie * = Empfehlungen des Autors, es gibt keine evidenzbasierten Leitlinien.
lich ein komplettes DiGeorge-Syndrom vor.
fektion, eingeschränkter Kontakt zu infizier- Weiterführende Untersuchungen wie Prolife- schutz bei respiratorischem Infekt der eng- cell receptor excision circles) und Reper- sten Kontaktpersonen), weitere Schutzmaß- nahmen (PCP-Prophylaxe durch Bactrim, Va- sind notwendig, um den Grad der immunolo- gischen Beeinträchtigung genau zu definie- ren und rechtzeitig therapeutische Maßnah- termonaten) sowie ein klares Impfkonzept.
Dieses umfaßt neben allen üblichen Totimpf- kann die Betrachtung der T-Zellzahlen allein irreführend sein (z.B. materno-fetale Trans- und Influenza (letzteres auch bei allen Famili- fusion, oligoklonale T-Zellexpansion) – bei enmitgliedern), Kontrolle der Impferfolge Immundysregulation (Infekte, unklare Ekze- stimmen der Impftiter sowie eine erneute im- me, Lymphoproliferation) sollten daher auch munologische Basisuntersuchung vor Verab- bei höheren T-Zellzahlen weiterführende Un- tersuchungen durchgeführt werden [8].
aussetzungen für eine MMR-Impfung sindeine normale Mitogenantwort, CD4+-T-Zel-len über 400/ml sowie normale IgG-Antwor- Therapie und Prophylaxe
ten gegen Tetanus und Pneumokokken [9].
Bei spontaner Erholung der T-Zellzahlen eine Vielzahl von allgemeinpädiatrischen Problemen. Ein langfristiges multidisziplinä- res Betreuungskonzept ist daher notwendig.
pie ist notwendig bei persistierend niedrigen naiven CD3+-T-Zellen (< 50/ml) und fehlen- der T-Zellfunktion (< 1% der Kinder mit Di- den (Tab.3).Wir empfehlen eine Infektions- unbedingt darauf geachtet werden, daß sie 400/ml im ersten Lebensjahr. Hierzu gehören erhalten (sonst Gefahr einer transfusionsas- Literatur
soziierten GvHD!). Zwei Therapieformenstehen zur Verfügung. Der adoptive Transfer Ryan A.K., J.K. Goodship, D.I. Wilson et al.: Spec- trum of clinical features associated with interstitialchromosome 22q11 deletions. An European col- ster wird oft durch mangelnde Verfügbarkeit laborative study. J. Med. Genet. 34, 798-804 eines Spenders limitiert. Alternativ ist eine Yagi H., Y. Furutani, H. Hamada et al.: Role of lich, die derzeit aber nur an einem einzigen TBX1 in human del22q11.2 syndrome. Lancet362, 1366-1373 (2003).
Zentrum in den USA mit Erfolg durchgeführt Markert M.L., M. Sarzotti, D.A. Ozaki et al.: Thy- wird [3]. Falls die T-Zellen noch Restfunktion mus transplantation in complete DiGeorge syn- besitzen, ist vor der Transplantation eine drome: immunologic and safety evaluations in 12patients. Blood 102, 1121-1130 (2003).
T-Zell-suppressive Therapie notwendig [10].
Markert M.L., D.S. Hummell, H.M. Rosenblatt etal.: Complete DiGeorge syndrome: persistence ofprofound immunodeficiency. J. Pediatr. 132, Prognose
Sullivan K.E., D. McDonald-McGinn, D.H.
Driscoll et al.: Longitudinal analysis of lympho- cyte function and numbers in the first year of life in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Clin.
logischen Problemen bestimmt. Meist steht Diagn. Lab. Immunol. 6, 906-911 (1999).
Jawad A.F., D.M. McDonald-McGinn, E. Zackai, der Herzfehler im Vordergrund. Bei Patienten K. Sullivan: Immunological features of chromo- mit partiellem DiGeorge-Syndrom ist die im- some 22q11.2 deletion syndrome. J. Pediatr. 139, mende Erholung im ersten Jahr gut, wenn die Gennery A.R., D. Barge, J.J. O´Sullivan, T.J.
Flood, M. Abinum, A.J. Cant: Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome.
werden. Eine erhöhte Inzidenz von Autoim- Arch. Dis. Child. 86, 422-425 (2002).
munerkrankungen bleibt jedoch bestehen.
Markert M.L., M.J. Alexieff, J. Li et al.: Complete Die Prognose für Patienten mit komplettem DiGeorge syndrome: development of rash, lymph-adenopathy and oligoclonal T cells in 5 cases. J.
DiGeorge-Syndrom ist ausgesprochen schlecht Allergy Clin. Immunol. 113, 734-741 (2004).
[4]. Ohne Thymustransplantation oder Trans- Perez E.F., A. Bokszczanin, D. McDonald-Mc fer HLA-identer T-Zellen überleben diese Ginn et al.: Safety of live viral vaccine in patients Kinder nur selten die ersten Lebensjahre.
with chromosome 22q11.2 deletion dyndrome. Pe-diatrics 112, 325 (2003).
[10] Markert M.L., M.J. Alexieff, M. Sarzotti et al.: Postnatal thymus transplantation with immuno-suppression as treatment for DiGeorge syndrome.
Blood 104, 2574-2581 (2004).
PD Dr. med. S. EhlZentrum für Kinderheilkunde und JugendmedizinUniversitätsklinikum FreiburgMathildenstraße 1D-79106 Freiburg/Breisgaue-mail: ehl@kikli.ukl.uni-freiburg.de

Source: http://www.kinderimmunologie.de/cms/fileadmin/downloads/pdf/DiGeorge.pdf