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Maquetación

Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España Delayed-release oral mesalamine 4.8 g/day (800 mg tablet) is effective forpatients with moderately active ulcerative colitis La pauta oral de 4,8 g/día de mesalazina de liberación retardada (comprimidos de 800 mg) es eficaz enpacientes con colitis ulcerosa moderadamente activa Sandborn WJ, Regula J, Feagan BG, Belousova E, Jojic N, Lukas M, Yacyshyn B, Krzeski P, Yeh CH, Messer CA, Hanauer SBMayo Clinic, Rochester, EEUU, y otros Resumen
La dosis óptima de mesalazina para tratar el brote leve a moderado de colitis ulcerosa no está definida. Este estudio se
hizo con el objeto de determinar la seguridad y la eficacia de mesalazina 4,8 g/día, comparada con 2,4 g/día, en el
tratamiento del brote moderado de colitis ulcerosa.
Se trató de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con controlador activo, de 6 semanas de duración,
denominado ASCEND III. La intención fue comprobar la no inferioridad de la pauta de 4,8 g/día de mesalazina de
liberación retardada (Asacol®HD, comprimidos de 800; Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc, EEUU) frente a 2,4 g/día
(Asacol®, comprimidos de 400 mg; Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc, EEUU) sobre 772 pacientes con colitis
ulcerosa activa en brote moderado. El objetivo primario fue el éxito del tratamiento (mejoría global) en la semana 6,
definido como la mejoría en la apreciación global del médico (Physician’s Global Assessment, basada en la presencia
o no de rectorragia, la frecuencia de las deposiciones y los hallazgos de la sigmoidoscopia), sin empeoramiento en
ninguno de los apartados.
Se consiguió demostrar la no inferioridad de la pauta. Un 70% (273 de 389) de los pacientes tratados con 4,8 g/día de
mesalazina consiguieron alcanzar el éxito del tratamiento en la semana 6, frente a 66% (251 de 383) de los que tomaron
2,4 g/d (intervalo de confianza al 95% para 2,4 g/día menos 4,8 g/día, 11,2 a 1,9). Además, el 43% de los pacientes que
recibieron 4,8 g/día de mesalazina consiguieron la remisión clínica en la semana 6, frente a un 35% de los que tomaron
2,4 g/día (p<0’04). Se observó ventaja terapéutica de la dosis de 4,8 g en pacientes previamente tratados con corticoides,
mesalazina oral o rectal o múltiples medicaciones para la colitis ulcerosa. Ambas pautas se toleraron bien, y los efectos
adversos fueron similares.
La mesalazina de liberación retardada en comprimidos de 800 mg, a dosis de 4,8 g/día, es eficaz y bien tolerada en
pacientes con colitis ulcerosa activa en brote moderado.
Summary
It is not clear what induction dose of mesalamine is optimal for treating patients with mildly and moderately active
ulcerative colitis (UC). This study was conducted to determine the efficacy and safety of mesalamine 4.8 g/day
compared with 2.4 g/day for the treatment of moderately active UC. A multicenter, randomized, double-blind, 6-week,
active-control study (ASCEND III) was conducted to assess the noninferiority of delayed-release mesalamine 4.8 g/day
(Asacol®HD, 800-mg tablet; Procter & Gamble, Pharmaceuticals, Inc, Mason, Ohio) with 2.4 g/day (Asacol®, 400-mg
tablet; Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc) in 772 patients with moderately active UC. The primary endpoint was
treatment success (overall improvement) at week 6, defined as improvement in the Physician’s Global Assessment
(based on clinical assessments of rectal bleeding, stool frequency, and sigmoidoscopy), with no worsening in any
individual clinical assessment.
The primary objective of noninferiority was met. Seventy percent (273 of 389) of patients who received 4.8 g/day of
mesalamine achieved treatment success at week 6, compared with 66% (251 of 383) of patients receiving 2.4 g/day
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES
(95% confidence interval for 2.4 g/day minus 4.8 g/day, 11.2 to 1.9). In addition, 43% of patients who received 4.8 g/daymesalamine achieved clinical remission at week 6 compared with 35% of patients who received 2.4 g/day (p<0.04). Atherapeutic advantage for the 4.8 g/day dose was observed among patients previously treated with corticosteroids,oral mesalamines, rectal therapies, or multiple UC medications. Both regimens were well-tolerated with similaradverse events. Delayed-release mesalamine 4.8 g/day (800-mg tablet) is efficacious and well-tolerated in patients with moderatelyactive UC.
Palabras clave
Administración oral, colitis ulcerosa, liberación retardada, mesalazina.
Keywords
Oral administration, ulcerative colitis, delayed release, mesalamine.
Comentario
Quizás habría que empezar justificando el interés del artí-
bal del médico), la rectorragia, el número de deposicio- culo escogido en esta ocasión. Este interés puede ser nes, la PFA (apreciación funcional del paciente) y el as- doble. Por una parte, probablemente oiremos en los pró- pecto endoscópico. Es la versión original, completa y ximos años bastante información basada en estos resul- correcta, de lo que llamamos frecuentemente “Índice tados. Y por otra, es un ejemplo perfecto de cómo la Mayo”. Está validado y es adecuado para medir enfer- investigación clínica sigue a veces unos vericuetos muy medad leve y moderada que evoluciona en el plazo de curiosos. Finalmente, es posible que dé lugar a reflexionar semanas(7). O sea, que es un índice óptimo para el tipo acerca de las fuentes del conocimiento médico. Las re- de estudio de que se trata. Para definir el buen resultado flexiones, dicho sea de paso, son sólo eso, reflexiones, y del tratamiento, decidieron buscar la que llamaron “res- siempre, sólo responsabilidad del autor.
puesta clínica general” (overall clinical improvement), co- Este artículo forma parte de una serie de tres. La historia rrectamente definida como la suma de remisión comenzó con la idea de lanzar al mercado una tableta de completa (ni rectorragia ni diarrea y una PFA de cero, re- mesalazina protegida por el polímero Eudragit-S, que en flejando buena salud general), endoscopia normal y un lugar de los 400 mg habituales contuviera 800 mg. Se di- PGA de cero (enfermedad quiescente). Por otra parte, señaron tres estudios, llamados correlativamente AS- se definió “respuesta” como la disminución en el PGA CEND I, II y III, para investigar las aplicaciones clínicas de de al menos un punto, más mejoría en al menos uno de En el ASCEND I(1), la pregunta clínica era sencilla. Se sabía Volviendo al ASCEND I, se estudió a 301 adultos con co- que tanto la dosis de 2,4 g/día(2) como la de 4,8 g/día(3) eran litis ulcerosa leve a moderada, administrándoles 2,4 g/día mejores que la de 1,6 g/día en el tratamiento del brote de mesalazina o bien 4,8 g/día (estos últimos, con los leve o moderado de colitis ulcerosa. También se tenía la comprimidos nuevos de 800 mg). No se observaron dife- idea, después de metaanalizar los resultados disponi- rencias significativas en la semana 6 en cuanto a la res- bles(4,5) de que había un efecto dosis-respuesta a partir de puesta clínica general entre los grupos de tratamiento 3 g de mesalazina. Entonces se decidió enfrentar las dosis (51 % de los que recibieron 2,4 g/día, frente a 56 % de los de 4,8 g/día (empleando el comprimido nuevo) y 2,4 g/día, que tomaron 4,8 g/día, n.s.). Dentro de los afectados por en el tratamiento de brotes leves y moderados de colitis enfermedad moderada, la dosis más alta fue más eficaz, con respuesta clínica general en el 72% de los casos, Merece un poco de tiempo el considerar los métodos de frente a un 57% de los que recibieron la dosis más baja.
medida de respuesta. En realidad, es lo más importante Ambas posologías se toleraron bien. La conclusión de los en todos los ensayos clínicos, y a veces se les hace poco autores, es que la mesalazina oral a 4,8 g/día, aunque se caso. En este estudio, para decidir la intensidad del tolera bien, representa ventaja terapéutica en los pacien- brote, se empleó el índice descrito por Schroeder(6), que tes con brote moderado de colitis ulcerosa, pero no en los incluye cinco variables: la llamada PGA (apreciación glo- Vol. 9 | Nº 2 | Año 2010
Lo que se hizo en el segundo estudio (curiosamente es Este estudio le da ocasión a Corey Siegel a escribir un in- el segundo, pero se publicó dos años antes que el pri- teresante editorial en el mismo número(9). Este compa- mero)(8), fue enfrentar las dos dosis, 4,8 y 2,4 g/día, en 268 ñero se ha ocupado desde hace tiempo de estudiar la pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada. Esto es, lo participación de los pacientes en la valoración del trata- mismo que en el ASCEND I. Mediado el periodo de re- miento y su percepción acerca de los riesgos de las dife- clutamiento, al conocer los resultados del ASCEND I (que rentes terapias abordando con frecuencia trabajos que ven sin embargo se publicaron más tarde en una revista de un poquito más allá de la mera prescripción. Siegel, ade- menor factor de impacto), se decidió restringir el estudio más, es apóstol de una nueva tendencia en la investiga- a personas con colitis ulcerosa y brote moderado(9). Se ción médica, que se llama “efectividad comparada”. Esta empleó el mismo índice, y se definió la respuesta igual nueva visión, que mira con sospecha a la Medicina Ba- que en el ASCEND I. En este caso, quedaron 268 pacien- sada en la Evidencia, proclama que la investigación mé- tes con brote moderado de colitis ulcerosa. Un 72% de dica ha de ser más pragmática y menos rígida. Sus dos los tratados con 4,8 g/día alcanzó la respuesta clínica ge- bases serían la comparación directa entre diferentes in- neral en la semana 6, frente al 59% en los de dosis baja tervenciones eficaces (por contraposición a los estudios (2,4 g/día) (p=0’036). De nuevo la tolerancia fue buena.
contra placebo) y el estudio de pacientes que se puedan En resumen, ASCEND I detecta que la dosis alta es pre- considerar típicos del día a día(9). No se trata sólo de bus- ferible en pacientes con brote moderado de colitis ulce- car nuevos tratamientos, sino de aprender a usar mejor los que ya tenemos. Es preciso entender cómo tratar a En este contexto, llegan los resultados de ASCEND III, los pacientes típicos, tanto desde un punto de vista indi- de los que nos ocupamos ahora. Después de saber que vidual, como desde una perspectiva de costes.
4,8 g son mejor que 2,4 en colitis ulcerosa moderada (de- Lo que esta serie de estudios puede traer a los gastroen- tectado en ASCEND I, confirmado en ASCEND II), ¿qué terólogos que tratamos pacientes con colitis ulcerosa, se sorpresa nos puede llegar con el ASCEND III? Pues lo que hace el estudio ASCEND III es enfrentar… ¡otra vez! • En las guías de práctica clínica de la ECCO(10), se reco- las dosis de 2,4 y de 4,8 g/día en colitis ulcerosa mode- mienda que los brotes leves a moderados de colitis ul- rada. Pero esta vez en más pacientes: 772. Emplean los cerosa se traten inicialmente con la asociación de mismos métodos y criterios de definición de respuesta.
mesalazina oral y tópica, estando preparados para pres- Aunque el estudio comenzó siendo de superioridad, es cribir glucocorticoides sistémicos V.O. “si los síntomas decir, un comparativo de los habituales, los autores deci- de colitis activa no responden rápidamente a mesalazina dieron posteriormente cambiarlo(9) a un estudio de no in- o en pacientes que (antes del brote) estaban en trata- ferioridad. A mí, por lo menos, se me escapan las miento de mantenimiento apropiado”; estas afirmacio- sutilezas implícitas en este tipo de decisiones. Quizás da nes deben quedar como guía de nuestra práctica, y la impresión de que el que teme que su ensayo no salga como la mayoría de nuestros pacientes estarán con “tra- brillante, prefiere un diseño de no inferioridad a otro de tamiento de mantenimiento apropiado”, seguiremos tra- superioridad. ¿Y qué encuentran?, pues resulta que, con- tando con frecuencia los brotes moderados con tra lo que uno hubiera esperado, ASCEND III sólo de- glucocorticoides V.O. (con la posible excepción de pa- muestra que la dosis de 4,8 g/día no es inferior a la de 2,4 g/día: 70% de los pacientes tratados con la dosis alta • Es necesario decirlo de nuevo: no olvidemos la mesala- consiguieron el éxito terapéutico frente a 66% de los que zina tópica asociada a la oral, que aumentará las tasas y recibieron la dosis baja. En esta ocasión, se prestó ade- la velocidad de respuesta, tal como se ha demostrado más más atención a los pacientes que alcanzaron la re- misión clínica, que fueron 43% en el grupo de dosis alta • Esta serie de estudios nos anima en teoría, por su di- frente a 35% en el de dosis baja (p=0’04). Curiosamente, seño, a emplear dosis muy altas de mesalazina en el no hubo ninguna diferencia en las tasas de remisión en- brote moderado, hasta de 4,8 g/día. Sin embargo, no se doscópica entre una y otra dosis. Sí que se observó mejor puede aplicar esto a la práctica, pues se trata de una si- respuesta a los 4’8 g en pacientes con “colitis ulcerosa tuación artificiosa, que no se parece nada a la que aca- difícil”, siendo predictores de respuesta a la dosis más bamos de exponer: antes de dar tales dosis por vía oral, alta el tratarse de pacientes previamente tratados con glucocorticoides, mesalazina oral o rectal, o tratamientos • Podemos aprender de estos tres estudios algunas cosas combinados (uno diría que esto representa casi todos los sobre la investigación clínica; quizás la más inmediata es que los ensayos clínicos aleatorizados y controlados ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
REVISIONES
con placebo son una palabra más en el lenguaje de la Dentro de la escuela de la “Efectividad Comparada” se terapéutica, pero no son ni la última ni la única palabra.
pone cierto entusiasmo en la posibilidad de ensayos clí- • Pero además, demos una nota de precaución acerca de nicos “flexibles”, es decir, en ir cambiando cosas (crite- la “Efectividad Comparada”, pues sus defensores se rios de inclusión, definiciones, instrumentos de ocupan con demasiado entusiasmo de denostar la Me- medida…) mientras el ensayo progresa. Aunque esto dicina Basada en la Evidencia. Creo que lo importante tenga virtudes, también es una herramienta para mani- no es el tipo de estudios, sino la calidad de los mismos, pular la investigación clínica y hacer que los ensayos ter- y tanto nos valen los estudios clásicos aleatorizados y minen como el promotor quiera. Y esto, sin duda, es un controlados con placebo (para aprender cómo actúa un defecto que la Medicina Basada en la Evidencia no tiene.
fármaco) como los estudios más complejos, compa- No nos neguemos a nuevas formas de ver la investiga- rando situaciones clínicas (para aprender a manejarlo).
ción, pero tampoco perdamos terreno conquistado.
Hanauer SB, Sandborn WJ, Dallaire C, Archambault A, Yacyshyn B, EJ, Lémann M, Marteau P, Rutgeerts P, Schölmerich J, Sutherland LR.
Yeh C, Smith-Hall N. Delayed-release oral mesalamine 4.8 g/day (800 A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of mg tablets) compared to 2.4 g/day (400 mg tablets) for the treatment medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology.
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D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine Vol. 9 | Nº 2 | Año 2010

Source: http://www.eiialdia.com/ArticulosPDF/Vol9-2/5%20RESUMEN%209_2.pdf

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